Fase 1-onderzoek om de veiligheid en verdraagbaarheid van intraveneus toegediende PYC-003 te evalueren

Inclusiecriteria (deel A):

• Naar goeddunken van de PI of aangewezen persoon, in goede algemene gezondheid, zonder significante medische voorgeschiedenis, en geen klinisch significante afwijkingen vertonen bij lichamelijk onderzoek tijdens screening en/of vóór de eerste toediening van IP
• BMI tussen ≥ 18,0 en ≤ 32,0 kg/m2 en gewicht ≥ 50 kg
• Niet-roker en mag binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening geen tabaksproducten hebben gebruikt.
• Klinische laboratoriumwaarden binnen het normale bereik zoals gespecificeerd door het testlaboratorium, tenzij deze door de PI of de aangewezen persoon als niet klinisch significant worden beschouwd
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 90 ml/min/1,73 m2.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten ermee instemmen een aanvaardbare, zeer effectieve anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken vanaf het begin van de screening tot aan de voltooiing van het onderzoek.
• Mannen moeten chirurgisch steriel zijn of moeten, als ze seksuele relaties hebben met een WOCBP, ermee instemmen een aanvaardbare, zeer effectieve anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken vanaf het begin van de screening tot aan de voltooiing van het onderzoek
• Vrouwen moeten ermee instemmen geen eicellen te doneren vanaf de eerste toediening van IP tot aan de voltooiing van het onderzoek
• Mannen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf de eerste toediening van IP tot de voltooiing van het onderzoek
• In staat en bereid om de nodige bezoeken aan de studielocatie bij te wonen
• In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven nadat de aard van het onderzoek is uitgelegd en vóór aanvang van eventuele onderzoeksprocedures

Inclusiecriteria (deel B):

• Man of vrouw in de leeftijd van 18 tot en met 55 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
• Naar goeddunken van de PI of aangewezen persoon, in goede algemene gezondheid, zonder significante medische voorgeschiedenis, en geen klinisch significante afwijkingen vertonen bij lichamelijk onderzoek tijdens screening.
• BMI tussen ≥ 18,0 en ≤ 32,0 kg/m2 en gewicht ≥ 50 kg.
• In staat en bereid om de nodige bezoeken aan de studielocatie bij te wonen.
• In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven nadat de aard van het onderzoek is uitgelegd en vóór aanvang van eventuele onderzoeksprocedures.

Inclusiecriteria (deel C):

• Leeftijd 18 tot en met 55 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.

• ADPKD-diagnose gebaseerd op de diagnosecriteria van Ravine Pei (Pei et al. 2009):

  1. Aanwezigheid van ≥ 3 (unilaterale of bilaterale) niercysten voor deelnemers van ≤ 39 jaar.
  2. Aanwezigheid van ≥ 2 niercysten in elke nier voor deelnemers van 40 tot en met 55 jaar.
• ADPKD-diagnose zoals bevestigd door de aanwezigheid van genetische mutaties geassocieerd met ADPKD (per genotypering door een door de National Association of Testing Authorities [NATA] geaccrediteerd of gelijkwaardig diagnostisch laboratorium), inclusief, maar niet beperkt tot, de aanwezigheid van PKD1-mutatie.

Let op: Als genotypering niet is opgenomen in de medische geschiedenis van een deelnemer, kan genotypering worden voltooid tijdens de screening.

• Klasse 1C, 1D of 1E volgens Mayo Imaging Classification System for Predicting Kidney Outcomes in ADPKD (Irazabal et al. 2015) (gebaseerd op eerdere MRI-scan of computertomografiescan verkregen > 6 maanden vóór screening, of MRI verkregen tijdens screening).
• BMI tussen ≥ 18,0 en ≤ 32,0 kg/m2 en gewicht ≥ 50 kg.
• Niet-roker en mag binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening geen tabaksproducten hebben gebruikt.
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 30 en < 90 ml/min/1,73 m2

• Hematologie- en serumchemieresultaten bij screening die aan de volgende criteria voldoen:

  1. Bloedplaatjes > 150 × 109/l.
  2. Totaal aantal witte bloedcellen > 3,0 × 109/l.
  3. Absoluut aantal neutrofielen > 1,5 × 109/l.
  4. Hemoglobine > 12 g/dl voor vrouwen en > 13,5 g/dl voor mannen.
  5. Totaal en direct bilirubine < 1,5 x ULN, tenzij verhoogd bilirubine geassocieerd is met een bekende goedaardige aandoening (bijv. het syndroom van Gilbert).
  6. Alanineaminotransferase (ALT) < 1,5 x ULN.
  7. Aspartaataminotransferase (ASAT) < 1,5 x ULN.
  8. Alkalische fosfatase (ALP) < 1,5 x ULN.
  9. Gamma-glutamyltransferase < 2 × ULN. Opmerking: Screeninglaboratoriumtests kunnen naar goeddunken van de PI of aangewezen persoon één keer worden herhaald om resultaten die buiten het bereik vallen (uitsluitende) resultaten te bevestigen.
• WOCBP (zie definitie in rubriek 5.3) moet ermee instemmen een aanvaardbare, zeer effectieve anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken vanaf het begin van de screening tot aan de voltooiing van het onderzoek. Aanvaardbare anticonceptiemethoden worden gedefinieerd in rubriek 5.4.4.1.

Let op: Vrouwen met partners van hetzelfde geslacht (onthouding van penis-vaginale geslachtsgemeenschap) of die zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap zijn niet verplicht anticonceptie te gebruiken wanneer dit hun voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl is.

• Mannen moeten chirurgisch steriel zijn (minstens 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van IP een vasectomie ondergaan) of moeten, indien zij seksuele relaties hebben met een WOCBP, ermee instemmen om vanaf het begin van de screening een aanvaardbare, zeer effectieve anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken. tot voltooiing van de studie. Aanvaardbare anticonceptiemethoden worden gedefinieerd in rubriek 5.4.4.1.
• Vrouwen moeten ermee instemmen geen eicellen te doneren vanaf de eerste toediening van IP tot aan de voltooiing van het onderzoek.
• Mannen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf de eerste toediening van IP tot de voltooiing van het onderzoek.
• In staat en bereid om de nodige bezoeken aan de studielocatie bij te wonen.
• In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven nadat de aard van het onderzoek is uitgelegd en vóór aanvang van eventuele onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria (deel A):

• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek
• Onderliggende fysieke of psychologische medische aandoening die, naar de mening van de PI of aangewezen persoon, het onwaarschijnlijk maakt dat de deelnemer zich aan het protocol zal houden of het onderzoek volgens het protocol zal voltooien
• Heeft slechts 1 nier of heeft een niertransplantatie ondergaan
• Bloeddonatie of aanzienlijk bloedverlies (> 500 ml) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van IP
• Plasmadonatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van IP
• Koorts (lichaamstemperatuur >38°C) of symptomatische virale of bacteriële infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de screening
• Infecties waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
• Positieve test op hepatitis C-antilichaam (HCV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), HIV-antilichaam.
• Geschiedenis van levensbedreigende infectie (bijv. meningitis).
• Vaccinatie met een levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IP.
• Slechte veneuze toegang.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties, of gevoeligheid voor het IP of de bestanddelen ervan.
• Voorgeschiedenis van maligniteit, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, meer dan 2 jaar geleden weggesneden en cervicale intra-epitheliale neoplasie die meer dan 5 jaar vóór de screening met succes is genezen.
• Abnormale ECG-bevindingen bij screening die door de PI of aangewezen persoon als klinisch significant worden beschouwd.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een aandoening die gepaard gaat met significante immunosuppressie
• Blootstelling aan geneesmiddelen die significante immunosuppressie veroorzaken (inclusief experimentele therapieën als onderdeel van een klinische studie) binnen 4 maanden of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is), voorafgaand aan de screening.
• ALP, AST en ALT >1,5 x ULN bij screening. Opmerking: Herhaalde tests (dwz 1 herhaling per parameter) bij screening zijn aanvaardbaar voor waarden die buiten het bereik vallen, na goedkeuring door de PI of aangewezen persoon.
• Voorgeschiedenis van grens- tot lage magnesium- en kaliumspiegels in het bloed en/of Screening van magnesium- en kaliumspiegels in het bloed binnen het onderste kwartiel van het normale bereik.

Opmerking: Herhaalde tests (dwz 1 herhaling per parameter) bij screening zijn acceptabel voor waarden die buiten het bereik vallen, na goedkeuring door de PI of aangewezen persoon.

• Actieve infectie van de urinewegen (dwz nieren, blaas).
• Positief toxicologisch screeningspanel (urinetest inclusief kwalitatieve identificatie van barbituraten, tetrahydrocannabinol [THC], amfetaminen, benzodiazepinen, opiaten en cocaïne) of alcoholademtest.
• Geschiedenis van middelenmisbruik of -afhankelijkheid of geschiedenis van recreatief IV-drugsgebruik in de afgelopen vijf jaar (volgens eigen verklaring).
• Regelmatig alcoholgebruik, gedefinieerd als > 10 standaard drankjes per week (waarbij 1 standaard drankje = 360 ml bier, 45 ml sterke drank 40% of een glas wijn van 150 ml) of > 4 standaard drankjes op één dag.
• Niet bereid om zich te onthouden van alcohol gedurende 48 uur vóór opname op de onderzoekslocatie en gedurende 48 uur voorafgaand aan eventuele vervolgbezoeken.
• Gebruik van een medisch hulpmiddel of onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van IP.
• Gebruik van (of verwacht gebruik van) voorgeschreven medicijnen (anders dan hormonale anticonceptie; orale anticonceptiepillen, langwerkende implanteerbare hormonen, injecteerbare hormonen, een vaginale ring of een spiraaltje [IUD]), vrij verkrijgbare medicijnen, kruidengeneesmiddelen , supplementen of vitamines) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van IP en tijdens het verloop van het onderzoek zonder voorafgaande toestemming van de PI en MM.

Opmerking: Paracetamol (dwz 1 tot 2 therapeutische doses per week [waarbij 1 therapeutische dosis is gedefinieerd als 1000 mg per 24 uur]) kan tijdens het onderzoek worden gebruikt voor kleine aandoeningen, naar goeddunken van de PI, zonder voorafgaand overleg met de arts. MM.

• Niet bereid om zich te onthouden van zware lichamelijke inspanning (inclusief gewichtheffen) gedurende 48 uur voorafgaand aan opname op de onderzoekslocatie en gedurende 48 uur voorafgaand aan eventuele vervolgbezoeken.
• Alles waarvan de PI van mening is dat het de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou brengen, volledige deelname aan het onderzoek zou verhinderen of de interpretatie van onderzoeksgegevens in gevaar zou brengen.

Uitsluitingscriteria (deel B):

• Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden in de loop van het onderzoek.
• Onderliggende fysieke of psychologische medische aandoening die, naar de mening van de PI of de aangewezen persoon, het onwaarschijnlijk maakt dat de deelnemer zich aan het protocol zal houden of het onderzoek volgens protocol zal voltooien.
• Heeft slechts 1 nier of heeft een niertransplantatie ondergaan.
• Voorgeschiedenis van maligniteit, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, meer dan 2 jaar geleden weggesneden en cervicale intra-epitheliale neoplasie die meer dan 5 jaar vóór de screening met succes is genezen.
• Alles waarvan de PI van mening is dat het de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou brengen, volledige deelname aan het onderzoek zou verhinderen of de interpretatie van onderzoeksgegevens in gevaar zou brengen.

Uitsluitingscriteria (deel C):

• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden in de loop van het onderzoek.
• Aanwezigheid van potentieel verwarrende genetische mutaties (volgens genotypering door een NATA-geaccrediteerd of gelijkwaardig diagnostisch laboratorium), inclusief, maar niet beperkt tot, de aanwezigheid van PKD2-, HFN1B-, GANAB-, IFT140- en/of DNAJB 11-mutaties.

Let op: Als genotypering niet is opgenomen in de medische geschiedenis van een deelnemer, kan genotypering worden voltooid tijdens de screening.

• Toediening van tolvaptan en/of metformine binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van IP.
• Onderliggende fysieke of psychologische medische aandoening die, naar de mening van de PI of de aangewezen persoon, het onwaarschijnlijk maakt dat de deelnemer zich aan het protocol zal houden of het onderzoek volgens protocol zal voltooien.
• Elke nier- of systemische pathologie anders dan ADPKD of elke andere aandoening of eerdere therapie die naar de mening van de PI of de aangewezen persoon de deelnemer ongeschikt zou maken voor dit onderzoek.
• Heeft slechts 1 nier of is een niertransplantatie.
• Bloeddonatie of aanzienlijk bloedverlies (> 500 ml) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van IP.
• Plasmadonatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van IP.
• U heeft eerder celtherapie, gentherapie of RNA-therapie ontvangen voor een nieraandoening.
• Koorts (lichaamstemperatuur >38°C) of symptomatische virale of bacteriële infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de screening.
• Infecties waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Positieve test op hepatitis C-antilichaam (HCV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), HIV-antilichaam.
• Geschiedenis van levensbedreigende infectie (bijv. meningitis).
• Vaccinatie met een levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IP.
• Slechte veneuze toegang.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties, of gevoeligheid voor het IP of de bestanddelen ervan.
• Voorgeschiedenis van maligniteit, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, meer dan 2 jaar geleden weggesneden en cervicale intra-epitheliale neoplasie die meer dan 5 jaar vóór de screening met succes is genezen.
• Abnormale ECG-bevindingen bij screening die door de PI of aangewezen persoon als klinisch significant worden beschouwd.
• Abnormale bevindingen van vitale functies bij screening die door de PI of aangewezen persoon als klinisch significant worden beschouwd.

Opmerking: een deelnemer met hypertensie komt in aanmerking als hij een stabiel antihypertensief regime volgt gedurende ≥ 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van IP en de bloeddruk voldoende gecontroleerd is (naar goeddunken van de PI) voorafgaand aan de eerste toediening van IP.

• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een aandoening die gepaard gaat met significante immunosuppressie.
• Blootstelling aan geneesmiddelen die significante immunosuppressie veroorzaken (inclusief experimentele therapieën als onderdeel van een klinische studie) binnen 4 maanden of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is), voorafgaand aan de screening.
• Voorgeschiedenis van grens- tot lage magnesium- en kaliumspiegels in het bloed en/of Screening van magnesium- en kaliumspiegels in het bloed binnen het onderste kwartiel van het normale bereik.

Opmerking: Herhaalde tests (dwz 1 herhaling per parameter) bij screening zijn aanvaardbaar voor waarden die buiten het bereik vallen, na goedkeuring door de PI of aangewezen persoon.

• Proteïnurie > 500 milligram per 24 uur.
• Hematurie, proteïnurie en/of urinaire afwijkingen bij screening die door de PI of aangewezen persoon als matig of ernstiger worden beschouwd.
• Niercomplicaties (bijv. cystruptuur of cyste-infecties) binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IP.
• Actieve infectie van de urinewegen (dwz nieren, blaas).
• Positief toxicologisch screeningspanel (urinetest inclusief kwalitatieve identificatie van barbituraten, THC, amfetaminen, benzodiazepinen, opiaten en cocaïne), of alcoholademtest.
• Geschiedenis van middelenmisbruik of -afhankelijkheid of geschiedenis van recreatief IV-drugsgebruik in de afgelopen vijf jaar (volgens eigen verklaring).
• Regelmatige alcoholconsumptie gedefinieerd als > 10 standaard drankjes per week (waarbij 1 standaard drankje = 360 ml bier, 45 ml sterke drank 40% of een glas wijn van 150 ml) of > 4 standaard drankjes op één dag.
• Niet bereid om zich te onthouden van alcohol gedurende 48 uur vóór opname op de onderzoekslocatie en gedurende 48 uur voorafgaand aan eventuele vervolgbezoeken.
• Gebruik van een medisch hulpmiddel of onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van IP.
• Niet bereid om zich te onthouden van zware lichamelijke inspanning (inclusief gewichtheffen) gedurende 48 uur voorafgaand aan opname op de onderzoekslocatie en gedurende 48 uur voorafgaand aan eventuele vervolgbezoeken.
• Alles waarvan de PI van mening is dat het de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou brengen, volledige deelname aan het onderzoek zou verhinderen of de interpretatie van onderzoeksgegevens in gevaar zou brengen.