Entwicklung patientenindividueller Xenografts (PDXs) und Analyse der Tyrosinkinase-Rezeptor-Expression bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) zur Untersuchung von Resistenzmechanismen, die durch Standardtherapie induziert werden (SPAR)

1. Protokollidentifikation & administrativer StatusStudienakronym: SPAR Protokolldatum: 04-02-2026 Version: 3 (ersetzt Version 1 vom 26/11/2025) Studiendauer: 6,5 Jahre gesamt (5 Jahre Rekrutierung/Auswahl, 8-12 Monate für PDX-Expansion, 3 Monate molekulare Analyse, 2 Monate Datenanalyse) Hauptuntersucher: Mattia Lauriola Koordinierende Institution: IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna (Policlinico S. Orsola) 2. Wissenschaftlicher Hintergrund & BegründungPlattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) bleiben eine globale Gesundheitsherausforderung und stellen die siebthäufigste Krebsart mit etwa 890.000 Neuerkrankungen und 450.000 Todesfällen pro Jahr dar.Das ResistenzproblemWährend Standardtherapien Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie umfassen, profitieren von neueren Innovationen wie PD-1-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab) nur 20-30% der Patienten.Cetuximab (CTX), ein Anti-EGFR-monoklonaler Antikörper, ist eine Standardbehandlung, doch erworbene Resistenz ist eine häufige Barriere.Die biologische HypotheseResistenz wird oft verursacht durch:RTK-Bypass: Aktivierung alternativer Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) wie MET, AXL, IGFR1 und MERTK.ERBB-Familien-Interaktionen: Die ERBB-Familie (EGFR, HER2, HER3, HER4) nutzt komplexe Heterodimerisierung, um die Signalübertragung trotz EGFR-Hemmung aufrechtzuerhalten.Signalwege: Downstream-Aktivierung der RAS- und PI3K/AKT-Signalwege sowie Veränderungen im Tumormikromilieu (z.B. Zytokine, EMT-Marker).Das SPAR-Projekt zielt darauf ab, dies durch die Entwicklung einzigartiger italienischer Patient-Derived Xenograft (PDX)-Modelle zur Untersuchung dieser spezifischen Resistenzmechanismen anzugehen.3. Studienziele & EndpunktePrimäres ZielZiel: Entwicklung einer Reihe von HNSCC-PDX-Modellen.Methode: Implantation chirurgischer Tumorproben in immungeschwächte Mäuse.Bewertung: Der Erfolg wird 2-3 Monate nach Implantation bewertet.Sekundäre ZieleMolekulare Charakterisierung: Umfassende Analyse der RTK-Expression (EGFR, HER2, HER3, HER4, MET, AXL, IGFR1, MERTK) und ihrer Liganden (z.B. NRG1-4, EGF, HGF).Technologischer Umfang: Nutzung von NGS (genomisch und transkriptomisch), RT-qPCR, ddPCR, ELISA, Western Blot und QF-Pro-Technologie zur Kartierung des Tumorprofils.Virologie: Nachweis von HPV-Genotypen und Vorhandensein viraler Onkogen-Transkripte (E6).4. Studiendesign & MethodikDies ist eine gemeinnützige, beobachtende, querschnittliche Studie mit retrospektiven und prospektiven Kohorten.Retrospektive Phase (n = 40)Probenquelle: Archivierte FFPE-Materialien (formalin-fixiert, paraffin-eingebettet) der letzten 10 Jahre am IRCCS AOU Bologna.Population: Mit Cetuximab behandelte Patienten (sowohl lokal fortgeschritten als auch R/M).Einschluss: Patienten müssen ausreichend biologisches Material für immunhistochemische/molekulare Analysen haben.Prospektive Phase (n = 80)Dauer: Rekrutierung über 5 Jahre.Quelle: Patienten, die sich am IRCCS S. Orsola einer HNSCC-Operation unterziehen.PDX-Entwicklung: Frische Tumor-/Blutproben, die während der Standardversorgung entnommen werden.Machbarkeit: Forscher schätzen eine 30%ige Erfolgsrate für die PDX-Entwicklung, mit dem Ziel ausreichender Modelle für eine robuste Biobank.5. Klinische Verfahren & DatenmanagementKlinische BewertungDiese Studie führt keine experimentellen pharmakologischen Behandlungen ein; sie entspricht der "üblichen Versorgung" des Patienten.Patienten in Therapie werden alle 2-3 Wochen gesehen; Patienten ohne aktive Therapie werden in den ersten 2 Jahren alle 3 Monate und in den folgenden 3 Jahren alle 6 Monate nachbeobachtet.DatenverwaltungPlattform: Daten werden in einer pseudonymisierten elektronischen Fallberichtsform (eCRF) über die REDCap-Plattform erfasst.Personal: Der Hauptuntersucher führt ein Delegationsprotokoll für Datenmanagementaufgaben.Statistische Analyse: Durchgeführt mit GraphPad Prism (v.9.5.0).Demografische Daten werden als Häufigkeiten (kategorisch) oder Mittelwert/Median (kontinuierlich) berichtet.6. Ethik & regulatorische ComplianceEinwilligung nach AufklärungEine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung ist für die Teilnahme obligatorisch.Sonderfall (verstorbene/unerreichbare Patienten): Für die retrospektive Kohorte können Forscher, wenn Patienten verstorben oder trotz angemessener Bemühungen unerreichbar sind, gemäß Art. 110, D.Lgs 196/2003 ohne ausdrückliche Einwilligung fortfahren, sofern sie die Anforderungen der italienischen Datenschutzbehörde erfüllen.Versicherung & ÄnderungenAls Beobachtungsstudie ist keine studienspezifische Versicherung erforderlich.Protokolländerungen müssen dem Ethikkomitee als formelle Änderungen vorgelegt werden.7. Verbreitung & ReproduzierbarkeitOffene Wissenschaft: Die Studie wird auf Plattformen wie clinicaltrials.gov oder osf.io registriert.Publikation: Der Untersucher verpflichtet sich, die Ergebnisse innerhalb von 12 Monaten nach Studienabschluss bei einem Peer-Review-Journal einzureichen, unabhängig von den Ergebnissen.Datenaustausch: Anonymisierte Daten werden erst nach Veröffentlichung verfügbar gemacht.