Orale Decitabin plus Ivosidenib als Erstlinientherapie für ältere/ungeeignete erwachsene AML-Patienten (DECISIVO)

Einschlusskriterien:

1. Morphologische Diagnose von AML (WHO-Kriterien 2022)
2. Neu diagnostizierte AML.
3. IDH1 R132-Mutationen (zentral mittels PCR und NGS bewertet). Ein Patient kann nach Genehmigung durch den medizinischen Monitor mit lokalem Ergebnis eingeschlossen werden.
4. Der Proband muss einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 bis 2 haben, wenn ≥ 60 Jahre alt, oder 0 bis 3, wenn ≥ 18 bis 60 Jahre.

5. Alter ≥ 18 Jahre mit Komorbiditäten, die eine intensive Chemotherapie kontraindizieren; oder Alter ≥ 60 Jahre.

   • ≥ 60 Jahre alt;

   • oder ≥ 18 bis 60 Jahre mit mindestens einer der folgenden Komorbiditäten:

     • ECOG-Leistungsstatus von 2 oder 3;
     • Kardiale Vorgeschichte von CHF, die eine Behandlung erfordert, oder Ejektionsfraktion ≤ 55 % oder chronische stabile Angina;
     • DLCO ≤ 65 % oder FEV1 ≤ 65 % oder signifikante Vorgeschichte von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung;
     • Kreatinin-Clearance ≥ 25 ml/min bis < 50 ml/min
     • Mittelschwere Leberfunktionsstörung mit Gesamtbilirubin > 1,5 bis ≤ 3,0 × ULN
     • Nicht aktive/kontrollierte vorherige neoplastische Erkrankung
     • Jede andere Komorbidität oder Krankheitszustand des Patienten, die der Arzt als mit intensiver Chemotherapie unvereinbar beurteilt, muss vor Studieneinschluss vom PETHEMA-medizinischen Monitor überprüft und genehmigt werden (z. B. früheres MDS oder MPS, Hochrisiko-Zytogenetik)
6. Patienten < 70 Jahre mit günstigem Risiko-AML gemäß ELN werden nur eingeschlossen, wenn sie keine Kandidaten für eine Standardbehandlung mit intensiver Chemotherapie sind.
7. Ausreichende Nierenfunktion nachgewiesen durch eine Kreatinin-Clearance ≥ 25 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel).
8. Ausreichende Leberfunktion nachgewiesen durch: Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5,0 × ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 5,0 × ULN, Bilirubin ≤ 2,5 × ULN (es sei denn, es wird auf eine Leukämieerkrankung zurückgeführt, in diesem Fall muss es vom PETHEMA-medizinischen Monitor genehmigt werden).
9. Der Proband hat eine Leukozytenzahl < 30 × 10⁹/l (Hydroxyharnstoff ist erlaubt, um dieses Kriterium zu erfüllen)
10. Weibliche Probanden müssen entweder postmenopausal ODER dauerhaft chirurgisch steril (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) ODER Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sein, die mindestens eine im Protokoll spezifizierte Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen während der Studie (Screening und alle drei Zyklen) negative Schwangerschaftstestergebnisse haben. Eine Frau gilt als gebärfähig (WOCBP), d. h. fruchtbar, ab der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Dauerhafte Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Ovarektomie. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne andere medizinische Ursache. Ein Mann gilt nach der Pubertät als fruchtbar, es sei denn, er ist durch bilaterale Orchiektomie dauerhaft steril.
11. Männliche Probanden, die sexuell aktiv sind, müssen sich von Studientag 1 bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einverstanden erklären, die im Protokoll spezifizierte Empfängnisverhütung anzuwenden.
12. Der Proband muss vor Beginn von Screening- oder studienspezifischen Verfahren freiwillig eine von einem unabhängigen Ethikkomitee (IEC)/Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einwilligungserklärung unterzeichnen und datieren.

Ausschlusskriterien:

1. Der Proband hat eine Vorgeschichte von myeloproliferativen Neoplasien [MPN] mit BCR-ABL1-Translokation und AML mit BCR-ABL1-Translokation.
2. Vorherige Therapie für AML (außer Hydroxyharnstoff).
3. Genetische Diagnose von akuter Promyelozytenleukämie.
4. Der Proband ist bekannt als HIV-positiv (HIV-Test ist nicht erforderlich.)
5. Der Proband ist bekannt als positiv für Hepatitis B oder C, mit Ausnahme von Personen mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 3 Monaten. (Hepatitis-B- oder C-Test ist nicht erforderlich).
6. Der Proband hat eine chronische Atemwegserkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstoffversorgung erfordert, oder eine signifikante Vorgeschichte von Nieren-, neurologischen, psychiatrischen, endokrinen, metabolischen, immunologischen, hepatischen, kardiovaskulären Erkrankungen, einer anderen medizinischen Erkrankung oder bekannten Überempfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente einschließlich Hilfsstoffen, die nach Meinung des Prüfers seine/ihre Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen würden.
7. Jede schwere unkontrollierte systemische Infektion.
8. Der Proband hat eine Vorgeschichte von anderen Malignomen innerhalb von 1 Jahr vor Studieneinschluss, die nicht kontrolliert sind und/oder eine aktive Therapie erfordern, die die Verabreichung von IVO und oralem Decitabin beeinträchtigen könnte.
9. Kreatinin-Clearance < 25 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel).
10. Unzureichende Leberfunktion nachgewiesen durch AST oder ALT > 5,0 × ULN oder Bilirubin > 2,5 × ULN (es sei denn, es wird auf eine Leukämieerkrankung zurückgeführt, in diesem Fall muss es vom PETHEMA-medizinischen Monitor genehmigt werden)
11. Der Proband hat eine Leukozytenzahl > 30 × 10⁹/l, die nicht mit Hydrea oder 1 g/qm/Tag pro 1 Tag Cytarabin kontrolliert wird.
12. Kontraindikationen für IVO oder orales Decitabin gemäß der Fachinformation.
13. Der Patient hat eine herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall nach der Fridericia-Methode (QTcF) ≥ 450 ms oder einen anderen Faktor, der das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöht (z. B. Hypokaliämie, familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom). Patienten mit verlängertem QTcF-Intervall bei Schenkelblock können an der Studie teilnehmen.