Decitabina orale più Ivosidenib come prima linea per pazienti adulti con AML anziani/non idonei (DECISIVO)

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi morfologica di AML (criteri WHO 2022)
2. AML di nuova diagnosi.
3. Mutazioni IDH1 R132 (valutate centralmente mediante PCR e NGS). Un paziente potrà essere incluso con risultato locale previa approvazione del monitor medico.
4. Il soggetto deve avere uno stato di Performance secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2 se ≥ 60 anni di età, o di 0-3 se ≥ 18-60 anni.

5. Età ≥ 18 anni con comorbidità che controindicano la chemioterapia intensiva; oppure età ≥ 60 anni.

   • ≥ 60 anni di età;

   • oppure ≥ 18-60 anni con almeno una delle seguenti comorbidità:

     • Stato di Performance ECOG di 2 o 3;
     • Storia cardiaca di scompenso cardiaco congestizio (CHF) che richiede trattamento o frazione di eiezione ≤ 55% o angina stabile cronica;
     • DLCO ≤ 65% o FEV1 ≤ 65% o storia significativa di broncopneumopatia cronica ostruttiva;
     • Clearance della creatinina ≥ 25 mL/min a < 50 mL/min
     • Insufficienza epatica moderata con bilirubina totale > 1.5 a ≤ 3.0 × ULN
     • Malattia neoplastica precedente non attiva/controllata
     • Qualsiasi altra comorbidità o condizione patologica del paziente che il medico ritiene incompatibile con la chemioterapia intensiva deve essere esaminata e approvata dal monitor medico PETHEMA prima dell'arruolamento nello studio (es., precedente MDS o MPS, citogenetica ad alto rischio)
6. Pazienti <70 anni, con AML a rischio favorevole secondo l'ELN saranno inclusi solo se non candidati al trattamento standard con chemioterapia intensiva.
7. Funzione renale adeguata come dimostrato da una clearance della creatinina ≥ 25 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft Gault).
8. Funzione epatica adeguata come dimostrato da: aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5.0 × ULN, alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5.0 × ULN, bilirubina ≤ 2.5 × ULN (a meno che non si ritenga dovuta a malattia leucemica, nel qual caso deve essere approvata dal monitor medico PETHEMA).
9. Il soggetto ha una conta dei globuli bianchi < 30 × 10⁹/L (è consentita l'idrossiurea per soddisfare questo criterio)
10. Le soggette di sesso femminile devono essere in post-menopausa OPPURE permanentemente sterili chirurgicamente (ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia) OPPURE Donne in Età Fertile (WOCBP) che praticano almeno un metodo di contraccezione specificato nel protocollo. Le soggette in età fertile devono avere risultati negativi per i test di gravidanza eseguiti durante lo studio (screening e ogni tre cicli). Una donna è considerata in età fertile (WOCBP), cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato post-menopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un uomo è considerato fertile dopo la pubertà a meno che non sia permanentemente sterile mediante orchiectomia bilaterale.
11. I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi devono acconsentire, dal Giorno 1 dello studio fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, a praticare la contraccezione specificata nel protocollo.
12. Il soggetto deve firmare e datare volontariamente un consenso informato, approvato da un Comitato Etico Indipendente (IEC)/Institutional Review Board (IRB), prima dell'inizio di qualsiasi procedura di screening o specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha una storia di neoplasia mieloproliferativa [MPN] con traslocazione BCR-ABL1 e AML con traslocazione BCR-ABL1.
2. Terapia precedente per AML (eccetto idrossiurea).
3. Diagnosi genetica di leucemia promielocitica acuta.
4. Il soggetto è noto essere positivo per HIV (il test HIV non è richiesto).
5. Il soggetto è noto essere positivo per infezione da epatite B o C ad eccezione di quelli con carica virale non rilevabile entro 3 mesi. (Il test per epatite B o C non è richiesto).
6. Il soggetto ha una malattia respiratoria cronica che richiede ossigeno continuo, o una storia significativa di malattia renale, neurologica, psichiatrica, endocrinologica, metabolica, immunologica, epatica, cardiovascolare, qualsiasi altra condizione medica o ipersensibilità nota a qualsiasi dei farmaci in studio inclusi gli eccipienti che, a giudizio dello sperimentatore, influirebbe negativamente sulla sua partecipazione a questo studio.
7. Qualsiasi grave infezione sistemica non controllata.
8. Il soggetto ha una storia di altre neoplasie entro 1 anno prima dell'ingresso nello studio che non è controllata e/o richiede terapia attiva che potrebbe compromettere la somministrazione di IVO e decitabina orale.
9. Clearance della creatinina <25 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault).
10. Funzione epatica inadeguata come dimostrato da AST o ALT > 5.0 × ULN, o bilirubina > 2.5 × ULN (a meno che non si ritenga dovuta a malattia leucemica, nel qual caso deve essere approvata dal monitor medico PETHEMA)
11. Il soggetto ha una conta dei globuli bianchi > 30 × 10⁹/L che non è controllata utilizzando idrea o 1 gr/mq/giorno per 1 giorno di citarabina.
12. Controindicazioni per IVO o decitabina orale secondo il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (SmPC).
13. Il paziente ha un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) ≥450 msec o qualsiasi altro fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QT o eventi aritmici (es., ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo). Pazienti con intervallo QTcF prolungato in presenza di blocco di branca possono partecipare alla sperimentazione.