Perorální decitabin plus ivosidenib jako první linie léčby pro starší/neschopné dospělé pacienty s AML (DECISIVO)

Kriteria pro zařazení:

1. Morfologická diagnóza AML (kritéria WHO 2022)
2. Nově diagnostikovaná AML.
3. Mutace IDH1 R132 (centrálně hodnoceno pomocí PCR a NGS). Pacient může být zařazen s lokálním výsledkem po schválení lékařským monitorem.
4. Pacient musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2, pokud je věk ≥ 60 let, nebo 0 až 3, pokud je věk ≥ 18 až 60 let.

5. Věk ≥ 18 let s komorbiditami kontraindikujícími intenzivní chemoterapii; nebo věk ≥ 60 let.

   • ≥ 60 let věku;

   • nebo ≥ 18 až 60 let s alespoň jednou z následujících komorbidit:

     • Výkonnostní stav ECOG 2 nebo 3;
     • Srdeční anamnéza CHF vyžadující léčbu nebo ejekční frakce ≤ 55 % nebo chronická stabilní angina;
     • DLCO ≤ 65 % nebo FEV1 ≤ 65 % nebo významná anamnéza chronické obstrukční plicní nemoci;
     • Clearance kreatininu ≥ 25 ml/min do < 50 ml/min
     • Středně těžké jaterní poškození s celkovým bilirubinem > 1,5 do ≤ 3,0 × ULN
     • Neaktivní/kontrolované předchozí nádorové onemocnění
     • Jakákoli další komorbidita pacienta nebo zdravotní stav, který lékař posoudí jako neslučitelný s intenzivní chemoterapií, musí být před zařazením do studie přezkoumán a schválen lékařským monitorem PETHEMA (např. předchozí MDS nebo MPS, vysokoriziková cytogenetika)
6. Pacienti <70 let s AML příznivého rizika podle ELN budou zařazeni pouze tehdy, pokud nejsou kandidáty na standardní léčbu intenzivní chemoterapií.
7. Dostatečná funkce ledvin prokázaná clearance kreatininu ≥ 25 ml/min (vypočteno pomocí vzorce Cockcroft-Gault).
8. Dostatečná funkce jater prokázaná: aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5,0 × ULN, alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5,0 × ULN, bilirubin ≤ 2,5 × ULN (pokud se nepovažuje za důsledek leukemického onemocnění, v takovém případě musí být schválen lékařským monitorem PETHEMA).
9. Pacient má počet bílých krvinek < 30 × 10⁹/l (hydroxyurea je povolena k dosažení tohoto kritéria)
10. Ženské subjekty musí být buď postmenopauzální, nebo trvale chirurgicky sterilní (oboustranná ooforektomie, oboustranná salpingektomie nebo hysterektomie) nebo ženy v plodném věku (WOCBP) praktikující alespoň jednu metodu antikoncepce specifikovanou v protokolu. Ženské subjekty v plodném věku musí mít negativní výsledky těhotenských testů provedených během studie (screening a každé tři cykly). Žena je považována za plodnou (WOCBP) od menarché až do nástupu postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Metody trvalé sterilizace zahrnují hysterektomii, oboustrannou salpingektomii a oboustrannou ooforektomii. Postmenopauzální stav je definován jako absence menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Muž je považován za plodného po pubertě, pokud není trvale sterilní oboustrannou orchidoktomii.
11. Mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit, od 1. dne studie až po nejméně 90 dní po poslední dávce studijního léku, s praktikováním antikoncepce specifikované v protokolu.
12. Pacient musí dobrovolně podepsat a datovat informovaný souhlas, schválený nezávislým etickým výborem (IEC)/institucionální revizní komisí (IRB), před zahájením jakýchkoli screeningových nebo studijních specifických procedur.

Kriteria pro vyloučení:

1. Pacient má anamnézu myeloproliferativní neoplazie [MPN] s translokací BCR-ABL1 a AML s translokací BCR-ABL1.
2. Předchozí terapie pro AML (kromě hydroxyurey).
3. Genetická diagnóza akutní promyelocytární leukémie.
4. Pacient je známý jako pozitivní na HIV (testování na HIV není vyžadováno).
5. Pacient je známý jako pozitivní na infekci hepatitidou B nebo C, s výjimkou těch s nedetekovatelnou virovou náloží do 3 měsíců. (Testování na hepatitidu B nebo C není vyžadováno).
6. Pacient má chronické respirační onemocnění vyžadující kontinuální kyslík, nebo významnou anamnézu renálního, neurologického, psychiatrického, endokrinologického, metabolického, imunologického, jaterního, kardiovaskulárního onemocnění, jakýkoli jiný zdravotní stav nebo známou přecitlivělost na jakýkoli studijní lék včetně pomocných látek, které by podle názoru investigátora nepříznivě ovlivnily jeho/její účast v této studii.
7. Jakákoli závažná nekontrolovaná systémová infekce.
8. Pacient má anamnézu jiných malignit do 1 roku před vstupem do studie, které nejsou kontrolovány a/nebo vyžadují aktivní terapii, která by mohla ohrozit podávání IVO a perorálního decitabinu.
9. Clearance kreatininu <25 ml/min (vypočteno pomocí vzorce Cockcroft-Gault).
10. Nedostatečná funkce jater prokázaná AST nebo ALT > 5,0 × ULN, nebo bilirubin > 2,5 × ULN (pokud se nepovažuje za důsledek leukemického onemocnění, v takovém případě musí být schválen lékařským monitorem PETHEMA)
11. Pacient má počet bílých krvinek > 30 × 10⁹/l, který není kontrolován pomocí hydrey nebo 1 g/m²/den po 1 den cytarabinu.
12. Kontraindikace pro IVO nebo perorální decitabin podle SPC.
13. Pacient má interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody (QTcF) ≥450 msec nebo jakýkoli jiný faktor, který zvyšuje riziko prodloužení QT nebo arytmických událostí (např. hypokalemie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu). Pacienti s prodlouženým intervalem QTcF v souvislosti s blokem větví svazku mohou účastnit se studie.