Oralny decytabina plus ivosidenib jako terapia pierwszego rzutu dla starszych/niesprawnych dorosłych pacjentów z AML (DECISIVO)

Kryteria włączenia:

1. Morfologiczne rozpoznanie AML (kryteria WHO 2022)
2. Nowo rozpoznana AML.
3. Mutacje IDH1 R132 (centralnie oceniane metodą PCR i NGS). Pacjent może zostać włączony na podstawie lokalnego wyniku po zatwierdzeniu przez monitora medycznego.
4. Pacjent musi mieć stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2, jeśli wiek ≥ 60 lat, lub 0-3, jeśli wiek ≥ 18-60 lat.

5. Wiek ≥ 18 lat z chorobami współistniejącymi przeciwwskazującymi intensywną chemioterapię; lub wiek ≥ 60 lat.

   • ≥ 60 lat;

   • lub ≥ 18-60 lat z co najmniej jedną z następujących chorób współistniejących:

     • Stan sprawności ECOG 2 lub 3;
     • W wywiadzie kardiologicznym: niewydolność serca wymagająca leczenia lub frakcja wyrzutowa ≤ 55% lub stabilna dławica piersiowa;
     • DLCO ≤ 65% lub FEV1 ≤ 65% lub istotny wywiad przewlekłej obturacyjnej choroby płuc;
     • Klirens kreatyniny ≥ 25 ml/min do < 50 ml/min
     • Umiarkowane uszkodzenie wątroby z całkowitą bilirubiną > 1,5 do ≤ 3,0 × ULN
     • Nieaktywna/kontrolowana wcześniejsza choroba nowotworowa
     • Każda inna choroba współistniejąca lub stan pacjenta, który zdaniem lekarza jest niezgodny z intensywną chemioterapią, musi zostać przejrzany i zatwierdzony przez monitora medycznego PETHEMA przed rejestracją do badania (np. wcześniejsze MDS lub MPS, wysokie ryzyko cytogenetyczne)
6. Pacjenci <70 lat z AML o korzystnym ryzyku według ELN będą włączeni tylko, jeśli nie są kandydatami do standardowego leczenia intensywną chemioterapią.
7. Prawidłowa czynność nerek wykazana przez klirens kreatyniny ≥ 25 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta).
8. Prawidłowa czynność wątroby wykazana przez: aminotransferazę asparaginianową (AST) ≤ 5,0 × ULN, aminotransferazę alaninową (ALT) ≤ 5,0 × ULN, bilirubinę ≤ 2,5 × ULN (chyba że uznano, że jest to spowodowane chorobą białaczkową, w takim przypadku musi zostać zatwierdzone przez monitora medycznego PETHEMA).
9. Pacjent ma liczbę białych krwinek < 30 × 10⁹/l (dopuszcza się hydroksymocznik, aby spełnić to kryterium)
10. Pacjentki muszą być albo po menopauzie, albo trwale wyjałowione chirurgicznie (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodów lub histerektomia) albo kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) stosujące co najmniej jedną metodę antykoncepcji określoną w protokole. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemne wyniki testów ciążowych przeprowadzanych w trakcie badania (badanie przesiewowe i co trzy cykle). Kobieta uważana jest za w wieku rozrodczym (WOCBP), tj. płodną, od menarche do momentu wejścia w okres pomenopauzalny, chyba że jest trwale wyjałowiona. Do metod trwałego wyjałowienia należą histerektomia, obustronne wycięcie jajowodów i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej. Mężczyzna uważany jest za płodnego po okresie dojrzewania, chyba że jest trwale wyjałowiony przez obustronną orchidektomię.
11. Pacjenci płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę, od dnia 1 badania przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce leku badawczego, na stosowanie antykoncepcji określonej w protokole.
12. Pacjent musi dobrowolnie podpisać i datować świadomą zgodę, zatwierdzoną przez niezależną komisję etyczną (IEC)/instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB), przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych lub specyficznych dla badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent ma w wywiadzie nowotwór mieloproliferacyjny [MPN] z translokacją BCR-ABL1 i AML z translokacją BCR-ABL1.
2. Wcześniejsze leczenie AML (z wyjątkiem hydroksymocznika).
3. Genetyczne rozpoznanie ostrej białaczki promielocytowej.
4. Pacjent jest znany jako dodatni w kierunku HIV (badanie na HIV nie jest wymagane).
5. Pacjent jest znany jako dodatni w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, z wyjątkiem osób z niewykrywalnym miano wirusa w ciągu 3 miesięcy. (Badanie na zapalenie wątroby typu B lub C nie jest wymagane).
6. Pacjent ma przewlekłą chorobę układu oddechowego wymagającą ciągłego podawania tlenu lub istotny wywiad chorób nerek, neurologicznych, psychiatrycznych, endokrynologicznych, metabolicznych, immunologicznych, wątroby, układu sercowo-naczyniowego, jakikolwiek inny stan medyczny lub znaną nadwrażliwość na którykolwiek z leków badawczych, w tym substancje pomocnicze, które zdaniem badacza niekorzystnie wpłynęłyby na jego/jej udział w tym badaniu.
7. Każde ciężkie niekontrolowane zakażenie ogólnoustrojowe.
8. Pacjent ma w wywiadzie inne nowotwory w ciągu 1 roku przed włączeniem do badania, które nie są kontrolowane i/lub wymagają aktywnego leczenia, co może utrudnić podawanie IVO i decytabiny doustnej.
9. Klirens kreatyniny <25 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta).
10. Nieprawidłowa czynność wątroby wykazana przez AST lub ALT > 5,0 × ULN lub bilirubinę > 2,5 × ULN (chyba że uznano, że jest to spowodowane chorobą białaczkową, w takim przypadku musi zostać zatwierdzone przez monitora medycznego PETHEMA)
11. Pacjent ma liczbę białych krwinek > 30 × 10⁹/l, która nie jest kontrolowana za pomocą hydrei lub 1 g/m²/dzień przez 1 dzień cytarabiny.
12. Przeciwwskazania do IVO lub decytabiny doustnej zgodnie z ChPL.
13. Pacjent ma odstęp QT skorygowany o częstość rytmu serca metodą Fridericii (QTcF) ≥450 ms lub jakikolwiek inny czynnik zwiększający ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmicznych (np. hipokaliemia, rodzinny wywiad zespołu długiego odstępu QT). Pacjenci z wydłużonym odstępem QTcF w warunkach bloku odnogi pęczka Hisa mogą uczestniczyć w badaniu.