Oral Decitabin Plus Ivosidenib som Førstelinjebehandling til Ældre/Uegnede Voksne AML-patienter (DECISIVO)

Inklusionskriterier:

1. Morfologisk diagnose af AML (WHO-kriterier 2022)
2. Nydiagnosticeret AML.
3. IDH1 R132-mutationer (centralt vurderet ved PCR og NGS). En patient kan inkluderes med lokalt resultat efter godkendelse af den medicinske monitor.
4. Patienten skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-status på 0 til 2, hvis ≥ 60 år, eller 0 til 3, hvis ≥ 18 til 60 år.

5. Alder ≥ 18 år med komorbiditeter, der kontraindicerer intensiv kemoterapi; eller alder ≥ 60 år.

   • ≥ 60 år;

   • eller ≥ 18 til 60 år med mindst én af følgende komorbiditeter:

     • ECOG Performance-status på 2 eller 3;
     • Kardiel anamnese med CHF, der kræver behandling, eller udstødningsfraktion ≤ 55% eller kronisk stabil angina;
     • DLCO ≤ 65% eller FEV1 ≤ 65% eller signifikant anamnese med kronisk obstruktiv lungesygdom;
     • Kreatininclearance ≥ 25 mL/min til < 50 ml/min
     • Moderat leversvigt med totalt bilirubin > 1,5 til ≤ 3,0 × ULN
     • Ikke-aktiv/kontrolleret tidligere neoplastisk sygdom
     • Enhver anden komorbiditet eller sygdoms tilstand hos patienten, som lægen vurderer er uforenelig med intensiv kemoterapi, skal gennemgås og godkendes af PETHEMAs medicinske monitor før studieindskrivning (f.eks. tidligere MDS eller MPS, højrisiko cytogenetik)
6. Patienter <70 år med favorabel risiko AML ifølge ELN vil kun blive inkluderet, hvis de ikke er kandidater til standardbehandling med intensiv kemoterapi.
7. Tilstrækkelig nyrefunktion påvist ved en kreatininclearance ≥ 25 mL/min (beregnet ved Cockcroft Gault-formlen).
8. Tilstrækkelig leverfunktion påvist ved: aspartat-aminotransferase (AST) ≤ 5,0 × ULN, alanin-aminotransferase (ALT) ≤ 5,0 × ULN, bilirubin ≤ 2,5 × ULN (medmindre anset for at være forårsaget af leukæmisk sygdom, i hvilket tilfælde det skal godkendes af PETHEMAs medicinske monitor).
9. Patienten har en hvid blodlegeme-tælling < 30 × 10⁹/L (Hydroxyurea er tilladt for at opfylde dette kriterium)
10. Kvindelige patienter skal enten være postmenopausale ELLER permanent kirurgisk sterile (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi) ELLER kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), der praktiserer mindst én protokolspecificeret præventionsmetode. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have negative resultater for graviditetstest udført gennem studiet (screening og hver tredje cyklus). En kvinde betragtes som fødedygtig (WOCBP), dvs. frugtbar, efter menarche og indtil hun bliver postmenopausal, medmindre hun er permanent steril. Permanente sterilisationsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. En mand betragtes som frugtbar efter puberteten, medmindre han er permanent steril ved bilateral orkidektomi.
11. Mandlige patienter, der er seksuelt aktive, skal fra studie dag 1 og mindst 90 dage efter sidste dosis af studielægemidlet aftale at praktisere den protokolspecificerede prævention.
12. Patienten skal frivilligt underskrive og datere et informeret samtykke, godkendt af en uafhængig etisk komité (IEC)/institutionelt gennemgangsudvalg (IRB), før start af nogen screening eller studierelaterede procedurer.

Eksklusionskriterier:

1. Patienten har anamnese med myeloproliferativ neoplasi [MPN] med BCR-ABL1-translokation og AML med BCR-ABL1-translokation.
2. Tidligere behandling for AML (undtagen hydroxyurea).
3. Genetisk diagnose af akut promyelocytær leukæmi.
4. Patienten er kendt positiv for HIV (HIV-testning er ikke påkrævet).
5. Patienten er kendt positiv for hepatitis B eller C-infektion, med undtagelse af dem med en ikke-påviselig viral belastning inden for 3 måneder. (Hepatitis B eller C-testning er ikke påkrævet).
6. Patienten har kronisk respiratorisk sygdom, der kræver kontinuerligt ilt, eller signifikant anamnese med nyre-, neurologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolisk, immunologisk, leversygdom, kardiovaskulær sygdom, enhver anden medicinsk tilstand eller kendt overfølsomhed over for nogen af studielægemidlerne, inklusive hjælpestoffer, som efter forskerens vurdering vil påvirke deltagelsen i dette studie negativt.
7. Enhver svær ukontrolleret systemisk infektion.
8. Patienten har anamnese med andre maligniteter inden for 1 år før studieindskrivning, som ikke er kontrolleret og/eller kræver aktiv terapi, som kan kompromittere administrationen af IVO og oral decitabin.
9. Kreatininclearance <25 mL/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen).
10. Utilstrækkelig leverfunktion påvist ved AST eller ALT > 5,0 × ULN, eller bilirubin > 2,5 × ULN (medmindre anset for at være forårsaget af leukæmisk sygdom, i hvilket tilfælde det skal godkendes af PETHEMAs medicinske monitor)
11. Patienten har en hvid blodlegeme-tælling > 30 × 10⁹/L, som ikke kontrolleres ved brug af hydrea eller 1 g/kvm/dag i 1 dag af cytarabin.
12. Kontraindikationer for IVO eller oral decitabin ifølge SmPC.
13. Patienten har et hjertefrekvenskorrigeret QT-interval ved brug af Fridericias metode QT for korrigeret hjertefrekvens (QTcF) ≥450 msek eller enhver anden faktor, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hypokalæmi, familieanamnese med langt QT-interval-syndrom). Patienter med forlænget QTcF-interval i forbindelse med bundelgrenblok kan deltage i forsøget.