Prevención de metástasis cerebrales secundarias después de progresión intracraneal aislada con trastuzumab/pertuzumab o T-DM1 en pacientes con cáncer de mama con receptor 2+ del factor de crecimiento epidérmico humano avanzado con la adición de tucatinib (BRIDGET)

Criterios de inclusión:

El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión aplicables para participar en este estudio:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-2.
• Cáncer de mama localmente avanzado/irresecable o metastásico con presencia de metástasis cerebrales.
• Carcinoma de mama HER2+ confirmado histológicamente según las pautas ASCO-CAP, con HER2+ definido por hibridación in situ (ISH), inmunohistoquímica (IHC) o metodología de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) en la biopsia más reciente.
• Actualmente recibe: (1) trastuzumab/pertuzumab de primera línea O (2) T-DM1 de segunda línea en el entorno metastásico O (3) terapia adyuvante basada en trastuzumab o T-DM1 con recurrencia intracraneal aislada. Los pacientes con enfermedad metastásica de novo y metástasis cerebrales o recurrencia intracraneal aislada pueden ingresar al inicio del tratamiento de mantenimiento con trastuzumab/pertuzumab después de la quimioterapia si el oncólogo tratante lo considera necesario y cumplen otros criterios de inclusión.
• Enfermedad sistémica por lo demás estable según RECIST 1.1 o sin evidencia de enfermedad extracraneal.

• Función hepática y renal y parámetros hematológicos adecuados:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × ULN (o ≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (CG)
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.

• Inclusión del sistema nervioso central: en función de las imágenes de resonancia magnética (IRM) cerebrales, los pacientes deben tener TODO lo siguiente:

  • Terapia local adecuada a lesiones cerebrales existentes ≥ 5 mm incluyendo resección quirúrgica y/o radiocirugía estereotáctica
  • Limitado a la primera o segunda progresión intracraneal
  • El tiempo transcurrido desde la radiocirugía estereotáctica (SRS) es ≥ 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • El tiempo transcurrido desde la resección quirúrgica es ≥ 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Tiempo desde terapia local < 8 semanas. Los pacientes con cáncer de mama metastásico de novo que presentan metástasis cerebrales pueden ingresar después de la interrupción de la quimioterapia si se encuentran dentro de las 12 semanas posteriores a la terapia local en el cerebro.

NOTA: Los registros pertinentes de cualquier tratamiento del SNC, incluida la radiación, deben estar disponibles para permitir la clasificación de las lesiones diana y no diana.

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean quirúrgicamente estériles (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de tener relaciones heterosexuales oa usar métodos anticonceptivos como se indica en el protocolo.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en el estudio:

• Ha sido tratado previamente con: Lapatinib, neratinib, afatinib, tucatinib u otro HER2 en investigación/receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) de HER2 en cualquier momento anterior (pacientes tratados con neratinib adyuvante permitidos si recaen > 12 meses después del último dosis).
• Enfermedad cardiopulmonar clínicamente significativa.

• Infección aguda clínicamente significativa que requiere terapia sistémica antibacteriana, antifúngica o antiviral, que incluye:

  • tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local),
  • hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)),
  • hepatitis C, o
  • virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos)

NOTA: Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Se permitiría a los sujetos con VIH/SIDA con terapia antiviral adecuada para controlar la carga viral si están estables y han estado en tratamiento durante ≥ 4 semanas antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio. Se permitiría a los sujetos con hepatitis viral con carga viral controlada mientras estén en terapia antiviral supresora. Prueba no requerida.

• Incapaz por cualquier motivo de someterse a una resonancia magnética del cerebro
• Uso de un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP)2C8 dentro de las 5 semividas del inhibidor, o un inductor potente de CYP3A4 o CYP2C8 dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Ver protocolo.

• Exclusión del sistema nervioso central: según la resonancia magnética cerebral de detección, los pacientes no deben tener ninguno de los siguientes:

  • Uso continuo de corticosteroides sistémicos para el control de los síntomas de metástasis cerebrales a una dosis diaria total de > 2 mg de dexametasona (o equivalente)
  • Enfermedad leptomeníngea difusa o citología del LCR positiva; sin embargo, se permiten metástasis discretas basadas en la duramadre.
  • Convulsiones mal controladas. Definidas como convulsiones que continúan ocurriendo a pesar de los medicamentos anticonvulsivos óptimos según el criterio del investigador.
  • Historia de la radioterapia de todo el cerebro
  • Cualquier lesión cerebral no tratada ≥ 5 mm
• Infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa.
• Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente en los últimos 3 años cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación, según el criterio del médico tratante, no son elegibles para este ensayo.
• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores al registro.