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Un estudio abierto, prospectivo y multicéntrico de rescate con trimetrexato con leucovorina para pacientes con SIDA con neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) e intolerancia grave a las terapias aprobadas

27 de octubre de 2021 actualizado por: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Determinar la seguridad y eficacia de un tratamiento farmacológico en investigación (trimetrexato más leucovorina cálcica (TMTX/LCV)) en el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) en pacientes con SIDA, VIH positivos o alto riesgo de infección por VIH , y que han sufrido efectos nocivos graves o potencialmente mortales de ambas terapias convencionales para PCP. MODIFICADO: 01/08/90 Hasta el 31 de agosto de 1989, 437 pacientes se inscribieron en estudios no controlados de trimetrexato para PCP: 214 en TX 301/ACTG 0=039 (trimetrexato para pacientes que no toleran las terapias aprobadas) y 223 en NS 401 ( trimetrexato para pacientes refractarios a las terapias aprobadas). El análisis de la tasa de respuesta general, definida estrictamente como haber recibido al menos 14 días de trimetrexato y estar vivo en el seguimiento 1 mes después de completar la terapia, revela que 84/159 pacientes intolerantes y 48/160 pacientes refractarios habían respondido, para tasas de 53 por ciento y 30 por ciento, respectivamente. Estas tasas de respuesta incluyen a todas las personas que recibieron al menos una dosis de trimetrexato. De los 111 pacientes que dependían del ventilador al ingresar al estudio, 18 completaron un curso de terapia y estaban vivos un mes después, con una tasa de respuesta del 16 por ciento. Todos los demás pacientes ventilados fallecieron. Las toxicidades graves más frecuentes (grados 3 y 4) fueron: elevación de las transaminasas (> 5 veces lo normal) en 94 pacientes, anemia (< 7,9 g/dl) en 109, neutropenia (< 750 células/mm3) en 58, fiebre (> 40 C) en 37, y trombocitopenia (< 50000 plaquetas/mm3) en 27. La toxicidad requirió la interrupción de la terapia en aproximadamente el 5 por ciento de todos los pacientes.

Diseño original: Los medicamentos que generalmente se usan para tratar la PCP en pacientes con SIDA, trimetoprima/sulfametoxazol y pentamidina, han tenido que suspenderse en muchos pacientes debido a efectos secundarios graves. Actualmente no existen alternativas comprobadas a estos medicamentos. Se eligió TMTX para este ensayo porque se encontró que es muy activo contra el organismo PCP en las pruebas de laboratorio. También TMTX, en combinación con LCV, tuvo una alta tasa de respuesta y no causó toxicidad severa en un ensayo preliminar.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

MODIFICADO: 01/08/90 Hasta el 31 de agosto de 1989, 437 pacientes se inscribieron en estudios no controlados de trimetrexato para PCP: 214 en TX 301/ACTG 0=039 (trimetrexato para pacientes que no toleran las terapias aprobadas) y 223 en NS 401 ( trimetrexato para pacientes refractarios a las terapias aprobadas). El análisis de la tasa de respuesta general, definida estrictamente como haber recibido al menos 14 días de trimetrexato y estar vivo en el seguimiento 1 mes después de completar la terapia, revela que 84/159 pacientes intolerantes y 48/160 pacientes refractarios habían respondido, para tasas de 53 por ciento y 30 por ciento, respectivamente. Estas tasas de respuesta incluyen a todas las personas que recibieron al menos una dosis de trimetrexato. De los 111 pacientes que dependían del ventilador al ingresar al estudio, 18 completaron un curso de terapia y estaban vivos un mes después, con una tasa de respuesta del 16 por ciento. Todos los demás pacientes ventilados fallecieron. Las toxicidades graves más frecuentes (grados 3 y 4) fueron: elevación de las transaminasas (> 5 veces lo normal) en 94 pacientes, anemia (< 7,9 g/dl) en 109, neutropenia (< 750 células/mm3) en 58, fiebre (> 40 C) en 37, y trombocitopenia (< 50000 plaquetas/mm3) en 27. La toxicidad requirió la interrupción de la terapia en aproximadamente el 5 por ciento de todos los pacientes.

Los pacientes ingresados en el estudio reciben TMTX durante 21 días y LCV durante 24 días. Las dosis están determinadas por el tamaño del cuerpo. Ambos medicamentos se administran por infusión intravenosa, pero LCV se puede administrar por vía oral después de los primeros 10 días. Es esencial asegurarse de que los pacientes reciban todas y cada una de las dosis de LCV y que la terapia con LCV continúe durante 3 días completos después de que se haya completado o interrumpido la terapia con TMTX. Las dosis se ajustan si los efectos secundarios, como un recuento bajo de glóbulos blancos, son demasiado graves. Durante el ensayo de 21 días, no se puede usar zidovudina (AZT), debido a un posible aumento de la toxicidad de la médula ósea. AZT puede reanudarse tan pronto como se haya completado la administración de TMTX y LCV.

Tipo de estudio

Intervencionista

Fase

Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

Estados Unidos
- Florida
  - Miami, Florida, Estados Unidos, 331361013
    - Univ of Miami School of Medicine
- Illinois
  - Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
    - Northwestern Univ Med School
- Indiana
  - Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 462025250
    - Indiana Univ Hosp
- Louisiana
  - New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70112
    - Tulane Univ School of Medicine
- Maryland
  - Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
    - Johns Hopkins Hosp
- Massachusetts
  - Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
    - Beth Israel Deaconess - West Campus
  - Worcester, Massachusetts, Estados Unidos, 01655
    - Univ of Massachusetts Med Ctr
- New Jersey
  - Morris Plains, New Jersey, Estados Unidos, 07950
    - Warner-Lambert Parke-Davis
- New York
  - Bronx, New York, Estados Unidos, 10461
    - Bronx Municipal Hosp Ctr/Jacobi Med Ctr
  - Bronx, New York, Estados Unidos, 10467
    - Montefiore Med Ctr / Bronx Municipal Hosp
  - Buffalo, New York, Estados Unidos, 14215
    - SUNY / Erie County Med Ctr at Buffalo
  - Elmhurst, New York, Estados Unidos, 11373
    - City Hosp Ctr at Elmhurst / Mount Sinai Hosp
  - New York, New York, Estados Unidos, 10003
    - Beth Israel Med Ctr
  - New York, New York, Estados Unidos, 10016
    - Bellevue Hosp / New York Univ Med Ctr
  - New York, New York, Estados Unidos, 10029
    - Mount Sinai Med Ctr
  - Rochester, New York, Estados Unidos, 14642
    - Univ of Rochester Medical Center
  - Stony Brook, New York, Estados Unidos, 117948153
    - SUNY - Stony Brook
- North Carolina
  - Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
    - Duke Univ Med Ctr
- Ohio
  - Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
    - Case Western Reserve Univ
- South Carolina
  - West Columbia, South Carolina, Estados Unidos, 29169
    - Julio Arroyo
- Washington
  - Seattle, Washington, Estados Unidos, 981224304
    - Univ of Washington

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

12 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO, NIÑO)

Acepta Voluntarios Saludables

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión

Medicamentos concurrentes:

Permitido:

Terapias no investigativas según sea necesario.
Terapia de mantenimiento con triazoles en investigación como itraconazol y SCH 39304.
Altas dosis de corticosteroides (que excedan las dosis de reemplazo fisiológico), incluida la prednisona oral, 40 mg dos veces al día durante 5 días, 40 mg al día durante 5 días y luego 20 mg al día durante el resto de la terapia de PCP. Misma dosis para la metilprednisolona.

Tratamiento concurrente:

Permitido:

Cualquier soporte ventilatorio, agentes antihipertensivos, monitoreo invasivo y otra intervención médica necesaria, según su estado médico, deseos personales y el juicio de su médico.

Los pacientes deben tener:

seropositividad al VIH.
Diagnóstico de neumonía por Pneumocystis carinii (PCP).
Intolerancia grave a la terapia con trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX) definida de la siguiente manera:
Plaquetas < 50000 plaquetas/mm3.
Recuento de neutrófilos (polis más bandas) = o < 500 células/mm3 en al menos dos ocasiones = o > con 12 horas de diferencia.
Reacción mucocutánea: erupción con ampollas, afectación de las mucosas, erupción maculopapular generalizada o prurito intolerable.
Hepatitis demostrada por elevación de transaminasas > 5 veces el límite superior de lo normal, o = o > 300 UI si la línea de base es anormal.
Fiebre medicamentosa con temperatura diaria = o > 103 grados F que comienza después del quinto día de tratamiento, persiste durante al menos 3 días y no responde a la terapia antipirética, sin otra causa discernible.
Cualquier otra reacción adversa grave o potencialmente mortal a TMP/SMX que, en opinión del investigador, haga desaconsejable el tratamiento continuado o recurrente con TMP/SMX según se determine caso por caso.
Intolerancia grave a la terapia con pentamidina definida como sigue:
Plaquetas < 50000 plaquetas/mm3.
Recuento de neutrófilos (polis más bandas) = o < 500 células/mm3 en al menos dos ocasiones = o > con 12 horas de diferencia.
Creatinina sérica > 3,0 mg/dl.
Presión arterial sistólica < 90 mm que requiere terapia de apoyo.
Hipoglucemia sintomática con glucosa en sangre < 40 o hiperglucemia que requiere tratamiento.
Pancreatitis con confirmación de laboratorio (amilasa y/o lipasa anormales).
Cualquier otra reacción adversa grave o potencialmente mortal a la pentamidina que, en opinión del investigador, haga desaconsejable el tratamiento continuado o recurrente con pentamidina según se determine caso por caso.
Consentimiento informado del paciente o tutor legal.

Medicamentos previos:

Requerido:

Terapias con trimetoprima/sulfametoxazol y pentamidina.

Medicamentos previos:

Permitido:

Agentes mielosupresores o nefrotóxicos, incluida la zidovudina.

Antecedentes de comportamiento de alto riesgo de infección por VIH: los hombres homosexuales o bisexuales, los drogadictos por vía intravenosa, los receptores de hemoderivados infectados por el VIH o las parejas sexuales de las personas de estos grupos pueden ser admitidos sin pruebas de infección por el VIH.

Criterio de exclusión

Condición coexistente:

Se excluyen los pacientes con las siguientes condiciones o síntomas:

Antecedentes de hipersensibilidad tipo I (es decir, urticaria, angioedema o anafilaxia), dermatitis exfoliativa u otras reacciones potencialmente mortales debidas al trimetrexato.
Los pacientes con una reacción adversa menos grave pueden inscribirse si, en opinión del investigador, estos efectos adversos no impiden la reexposición al fármaco.

Medicamentos concurrentes:

Excluido:

Agentes mielosupresores o nefrotóxicos, incluidos zidovudina y ganciclovir.
Terapias en investigación.

Se excluyen los pacientes con lo siguiente:

Antecedentes de hipersensibilidad tipo I (es decir, urticaria, angioedema o anafilaxia), dermatitis exfoliativa u otras reacciones potencialmente mortales debidas al trimetrexato.
Los pacientes con una reacción adversa menos grave pueden inscribirse si, en opinión del investigador, estos efectos adversos no impiden la reexposición al fármaco.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

Propósito principal: TRATAMIENTO
Enmascaramiento: NINGUNO

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Katz D, Feinberg J, Myers M, Gubish E, Hoth D. Providing access to promising investigational drugs for AIDS: A management model for "treatment INDs". Int Conf AIDS. 1989 Jun 4-9;5:855 (abstract no TEP51)
Feinberg J, Katz D, McDermott C, Myers M, Hoth D. Trimetrexate (TMTX) salvage therapy of PCP in AIDS patients without any therapeutic options: interim results of the 1st AIDS "treatment IND" protocol. Int Conf AIDS. 1989 Jun 4-9;5:201 (abstract no TBO28)

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Finalización del estudio (ACTUAL)

1 de julio de 2004

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

2 de noviembre de 1999

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

30 de agosto de 2001

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

31 de agosto de 2001

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

29 de octubre de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

27 de octubre de 2021

Última verificación

1 de octubre de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

ACTG 039
11744 (DAIDS ES Registry Number)

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