Quimioterapia, trasplante de células madre y vacunación de donantes y pacientes para el tratamiento del mieloma múltiple
Inmunización activa de hermanos donantes de trasplantes de células madre contra la proteína de mieloma purificada del receptor de células madre con mieloma múltiple en el contexto de un trasplante alogénico de células madre de sangre periférica no mieloablativo con compatibilidad HLA
Fondo:
El pilar de la terapia para los pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados sigue siendo la quimioterapia sistémica. Aunque se obtienen remisiones parciales de hasta el 60 % con los regímenes convencionales, el mieloma múltiple es esencialmente una enfermedad incurable con una mediana de supervivencia de aproximadamente 30 meses.
El trasplante alogénico de células madre (SCT, por sus siglas en inglés) da como resultado un alto porcentaje de remisiones completas, pero puede asociarse con una mortalidad significativa relacionada con el tratamiento, que se ha atribuido principalmente a los regímenes de trasplante mieloablativo convencionales.
Estudios clínicos recientes han demostrado que las dosis altamente inmunosupresoras pero no mieloablativas de quimioterapia basada en fludarabina pueden dar como resultado un aloinjerto. Incluso con una reducción en la mortalidad relacionada con el tratamiento, el éxito del SCT alogénico está limitado por un riesgo significativo de recaída.
La inmunización del donante con mieloma Id en el contexto de un SCT alogénico no mieloablativo puede representar una nueva estrategia para el tratamiento del mieloma múltiple.
Objetivos:
Objetivos principales:
Para inducir inmunidad celular y humoral en donantes y receptores de células madre alogénicas contra el idiotipo único expresado por el mieloma del receptor.
Determinar si la inmunidad específica de antígeno, inducida en el donante de células madre, se puede transferir pasivamente al receptor de SCT alogénico en el marco de un régimen de acondicionamiento no mieloablativo.
Objetivos secundarios:
Evaluar el efecto del régimen EPOCH de fludarabina-(etopósido, doxorrubicina, vincristina, prednisona, ciclofosfamida) sobre la depleción de células T del huésped y la depleción mieloide antes del SCT alogénico.
Determinar la eficacia de un nuevo régimen de quimioterapia convencional (Fludarabina-EPOCH) en el contexto del mieloma múltiple.
Determinar la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el tratamiento del trasplante alogénico de células madre mediante un régimen de acondicionamiento no mieloablativo en el mieloma múltiple.
Determinar si la revacunación de donantes alogénicos de células madre con el idiotipo único expresado por el mieloma del receptor mejorará la inmunidad celular y humoral al idiotipo específico del paciente antes de la donación de linfocitos para el tratamiento de pacientes con enfermedad recurrente o progresiva después del trasplante.
Elegibilidad:
Pacientes de 18 a 75 años de edad con inmunoglobulina G (IgG) o inmunoglobulina A (IgA) mieloma múltiple.
Los pacientes deben haber logrado al menos una remisión parcial después del régimen de quimioterapia convencional inicial o después del trasplante autólogo de células madre.
Familiar de primer grado que da su consentimiento compatible en 6/6 o 5/6 antígenos del antígeno leucocitario humano (HLA).
Diseño:
Ensayo de fase 2 que utiliza un régimen de acondicionamiento no mieloablativo para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento.
El receptor se someterá a una plasmaféresis para obtener material de partida para el aislamiento del idiotipo.
proteína. Los donantes serían inmunizados con una vacuna Id preparada a partir del paciente.
Antes del trasplante, los pacientes recibirían un régimen de quimioterapia convencional que contiene agentes activos en el mieloma y agota las células T. El SCT alogénico se realizaría con un régimen de acondicionamiento que consiste en ciclofosfamida y fludarabina. La fuente de células madre sería sangre movilizada con filgrastim. Los receptores serán inmunizados con la vacuna Id después del trasplante.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
- Droga: Bortezomib
- Droga: Ciclofosfamida
- Droga: Ciclosporina
- Droga: Clorhidrato de doxorrubicina
- Droga: Etopósido
- Droga: Fosfato de fludarabina
- Droga: Prednisona
- Droga: Sulfato de vincristina
- Droga: Metotrexato
- Biológico: GCSF (factor estimulante de colonias de granulocitos)
- Droga: Vacuna de Idiotipo de Inmunoglobulina de Mieloma
- Biológico: GMCSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos)
Descripción detallada
Fondo:
El pilar de la terapia para los pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados sigue siendo la quimioterapia sistémica. Aunque se obtienen remisiones parciales de hasta el 60 % con los regímenes convencionales, el mieloma múltiple es esencialmente una enfermedad incurable con una mediana de supervivencia de aproximadamente 30 meses.
El trasplante alogénico de células madre (SCT, por sus siglas en inglés) da como resultado un alto porcentaje de remisiones completas, pero puede asociarse con una mortalidad significativa relacionada con el tratamiento, que se ha atribuido principalmente a los regímenes de trasplante mieloablativo convencionales.
Estudios clínicos recientes han demostrado que las dosis altamente inmunosupresoras pero no mieloablativas de quimioterapia basada en fludarabina pueden dar como resultado un aloinjerto. Incluso con una reducción en la mortalidad relacionada con el tratamiento, el éxito del SCT alogénico está limitado por un riesgo significativo de recaída.
La inmunización del donante con mieloma Id en el contexto de un SCT alogénico no mieloablativo puede representar una nueva estrategia para el tratamiento del mieloma múltiple.
Objetivos:
Objetivos principales:
Para inducir inmunidad celular y humoral en donantes y receptores de células madre alogénicas contra el idiotipo único expresado por el mieloma del receptor.
Determinar si la inmunidad específica de antígeno, inducida en el donante de células madre, se puede transferir pasivamente al receptor de SCT alogénico en el marco de un régimen de acondicionamiento no mieloablativo.
Objetivos secundarios:
Evaluar el efecto del régimen de fludarabina-EPOCH sobre la depleción de células T del huésped y la depleción mieloide antes del SCT alogénico.
Determinar la eficacia de un nuevo régimen de quimioterapia convencional (Fludarabina-EPOCH) en el contexto del mieloma múltiple.
Determinar la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el tratamiento del trasplante alogénico de células madre mediante un régimen de acondicionamiento no mieloablativo en el mieloma múltiple.
Determinar si la revacunación de donantes alogénicos de células madre con el idiotipo único expresado por el mieloma del receptor mejorará la inmunidad celular y humoral al idiotipo específico del paciente antes de la donación de linfocitos para el tratamiento de pacientes con enfermedad recurrente o progresiva después del trasplante.
Elegibilidad:
Pacientes de 18 a 75 años con mieloma múltiple IgG o IgA.
Los pacientes deben haber logrado al menos una remisión parcial después del régimen de quimioterapia convencional inicial o después del trasplante autólogo de células madre.
Consentimiento de un familiar de primer grado compatible con 6/6 o 5/6 antígenos HLA.
Diseño:
Ensayo de fase 2 que utiliza un régimen de acondicionamiento no mieloablativo para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento.
El receptor se someterá a una plasmaféresis para obtener material de partida para el aislamiento de la proteína idiotípica. Los donantes serían inmunizados con una vacuna Id preparada a partir del paciente.
Antes del trasplante, los pacientes recibirían un régimen de quimioterapia convencional que contiene agentes activos en el mieloma y agota las células T. El SCT alogénico se realizaría con un régimen de acondicionamiento que consiste en ciclofosfamida y fludarabina. La fuente de células madre sería sangre movilizada con filgrastim. Los receptores serán inmunizados con la vacuna Id después del trasplante.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Recogida de plasma en receptor:
Pacientes con mieloma múltiple de inmunoglobulina G (IgG) o inmunoglobulina A (IgA).
Los pacientes tienen hermanos.
Se inició la tipificación del antígeno leucocitario humano (HLA) del receptor y del donante.
Se inició la detección de anticuerpos virales.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Destinatario:
Pacientes con mieloma múltiple IgG o IgA.
Los pacientes deben haber logrado al menos una remisión parcial después del régimen de quimioterapia convencional inicial o después del trasplante autólogo de células madre. Los pacientes que se han sometido a trasplantes de tallo autólogos en tándem son elegibles si cumplen con todos los demás criterios de elegibilidad. Se animará a los pacientes que hayan logrado al menos una remisión parcial a la quimioterapia convencional inicial (primaria) a que procedan al trasplante autólogo, pero también serán elegibles para este protocolo.
Pacientes de 18 a 75 años de edad. Se eligió el límite superior de edad porque se consideró que las toxicidades superarían el beneficio potencial en esta población de mayor edad.
Estado funcional de Karnofsky mayor o igual al 80%.
Esperanza de vida mayor a 6 meses.
La fracción de eyección del ventrículo izquierdo tiene que ser superior al 50 % mediante exploración de adquisición multi-gated (MUGA) o eco 2-D.
Capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) superior al 50% del valor esperado cuando se corrige por hemoglobina (Hb)(96).
Creatinina menor o igual a 1,5 mg/dl y aclaramiento de creatinina mayor o igual a 50 ml/min.
Bilirrubina directa inferior o igual a 2,0 mg/dl transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) inferior a 4 veces el valor normal superior.
Proteína M: la concentración en el plasma recogido debe ser superior al 70% de la Ig total del isotipo correspondiente.
Los pacientes deben ser negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Existe la posibilidad teórica de que el grado de supresión inmunológica asociada con el tratamiento pueda resultar en la progresión de la infección por VIH. Los pacientes pueden tener antígeno central de hepatitis B positivo, pero antígeno de superficie negativo y sin evidencia de infección activa. Los pacientes deben ser Hepatitis C negativos.
No embarazada ni lactando. Los pacientes en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz. Es muy probable que los efectos de la quimioterapia, el trasplante posterior y los medicamentos utilizados después del trasplante sean perjudiciales para el feto. Los efectos sobre la leche materna también se desconocen y pueden ser potencialmente dañinos para el lactante.
Familiares de primer grado que consienten compatibilidad en 6/6 o 5/6 antígenos HLA, esto puede incluir una falta de coincidencia en el locus D.
Capacidad para dar consentimiento informado.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Donante:
Edad 18-75 años. Dado que las posibles complicaciones cerebrovasculares y cardíacas pueden aumentar potencialmente con la edad, se ha elegido arbitrariamente la edad de 75 años como límite superior de edad. Sin embargo, si se determina después de la acumulación inicial de pacientes en este rango de edad superior que este procedimiento es relativamente seguro, el rango de edad puede extenderse.
No hay contraindicaciones físicas para la donación de células madre (es decir, aterosclerosis severa, enfermedad autoinmune, accidente cerebrovascular, malignidad activa (97). Los pacientes con antecedentes de aterosclerosis severa recibirán una consulta de cardiología y serán considerados elegibles caso por caso.
Los donantes deben ser VIH negativos, antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg-) y anticuerpos de hepatitis C negativos. Esto es para prevenir la posible transmisión de estas infecciones al receptor.
No embarazada ni lactando. Las donantes en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz. Se desconocen los efectos de la administración de citoquinas en un feto y pueden ser potencialmente dañinos. Los efectos sobre la leche materna también se desconocen y pueden ser potencialmente dañinos para el lactante.
Números normales de grupo de diferenciación 4 (CD4) y grupo de diferenciación 8 (CD8) según lo definido por los estándares del Centro Clínico.
Capacidad para dar consentimiento informado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Receptor - Grupo de Quimioterapia
Quimioterapia de inducción con fludarabina, etopósido, doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida, prednisona y factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF, por sus siglas en inglés), seguida de un régimen de quimioterapia de preparación para el trasplante con fludarabina, ciclofosfamida, mesna, ciclosporina y metotrexato, seguida de infusión de células madre e inmunización.
|
Quimioterapia de inducción: inyección intravenosa en bolo de 1,3 mg/m^2 dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8, 11) seguida de un período de descanso de 10 días (días 12 a 21)
Otros nombres:
Quimioterapia de inducción: 600 mg/m^2 día 4 Trasplante: 1200 mg/m^2 intravenoso x 4 días (días -6, -5, -4, -3)
Otros nombres:
Trasplante: 2 mg/kg intravenoso cada 12 horas continuo intravenoso o por vía oral (PO) hasta el día + 180
Otros nombres:
Quimioterapia de inducción: 10 mg/m^2 día continuo intravenoso (CIV) días 1-3
Quimioterapia de inducción: 50 mg/m^2 día continuo intravenoso días 1-3
Otros nombres:
Quimioterapia de inducción: 25 mg/m^2 día intravenoso días 1-3 Trasplante: 30 mg/m^2 día x 4 días (días -6, -5, -4, -3)
Otros nombres:
60 mg/m^2 día 1-4
Otros nombres:
Quimioterapia de inducción: 0,5 mg/m^2 día continuo intravenoso días 1-3
Trasplante: 5 mg/m^2 intravenoso en los días +1, +3, +6, +11
Otros nombres:
10 mcg/kg por día por vía subcutánea diariamente desde el día 5 hasta el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/ul x 2 días
Otros nombres:
|
|
Otro: Donante - Grupo de Generación de Vacunas
3 inyecciones subcutáneas de proteína de mieloma dentro de las 10 semanas anteriores a la recolección de células madre.
La primera (semana 0), la segunda (semana 2) y la tercera inyección (semana 6) con Id-KLH (anti-idiotipo-hemocianina de lapa californiana) (0,5 mg subcutáneos el día 1) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF ) (250 mcg/m^2 subcutáneo en los días 1-4).
La recolección de células madre es 4 semanas después de la tercera vacunación.
|
Quimioterapia de inducción: inyección intravenosa en bolo de 1,3 mg/m^2 dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8, 11) seguida de un período de descanso de 10 días (días 12 a 21)
Otros nombres:
3 inyecciones subcutáneas (SC) de proteína de mieloma dentro de las 10 semanas anteriores a la recolección de células madre la primera (semana 0), la segunda (semana 2) y la tercera inyección (semana 6) con Id-KLH (0,5 mg SC el día 1)
250 mcg/m^2 por vía subcutánea todos los días, días 1-4
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Respuesta inmune
Periodo de tiempo: 105 días
|
El agotamiento de las células inmunitarias se define como la inmunosupresión de los linfocitos T de los participantes antes del trasplante, medida por recuentos de grupo de diferenciación 4 (CD4) (es decir,
células) > 50 células por ul. El agotamiento de las células T inmunitarias ayuda a reducir la capacidad de rechazar las células alogénicas en los participantes y es necesario para el injerto.
El injerto es la capacidad del cuerpo para aceptar células de donantes.
|
105 días
|
|
Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 9 años
|
Este es el número de participantes con eventos adversos.
Para obtener una lista detallada de eventos adversos, consulte el módulo de eventos adversos.
|
9 años
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Claude Sportes, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Stevenson GT, Stevenson FK. Antibody to a molecularly-defined antigen confined to a tumour cell surface. Nature. 1975 Apr 24;254(5502):714-6. doi: 10.1038/254714a0. No abstract available.
- Miller RA, Maloney DG, Warnke R, Levy R. Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotype antibody. N Engl J Med. 1982 Mar 4;306(9):517-22. doi: 10.1056/NEJM198203043060906. No abstract available.
- Stevenson GT, Elliott EV, Stevenson FK. Idiotypic determinants on the surface immunoglobulin of neoplastic lymphocytes: a therapeutic target. Fed Proc. 1977 Aug;36(9):2268-71. No abstract available.
- Foglietta M, Neelapu SS, Kwak LW, Jiang Y, Nattamai D, Lee ST, Fowler DH, Sportes C, Gress RE, Steinberg SM, Vence LM, Radvanyi L, Dwyer KC, Qazilbash MH, Bryant RN, Bishop MR. Neoantigen and tumor antigen-specific immunity transferred from immunized donors is detectable early after allogeneic transplantation in myeloma patients. Bone Marrow Transplant. 2013 Feb;48(2):269-77. doi: 10.1038/bmt.2012.132. Epub 2012 Jul 9.
- Jamshed S, Fowler DH, Neelapu SS, Dean RM, Steinberg SM, Odom J, Bryant K, Hakim F, Bishop MR. EPOCH-F: a novel salvage regimen for multiple myeloma before reduced-intensity allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2011 May;46(5):676-81. doi: 10.1038/bmt.2010.173. Epub 2010 Jul 26.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades cardiovasculares
- Enfermedades Vasculares
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Trastornos inmunoproliferativos
- Enfermedades hematológicas
- Trastornos hemorrágicos
- Trastornos hemostáticos
- Paraproteinemias
- Trastornos de proteínas en sangre
- Mieloma múltiple
- Neoplasias De Células Plasmáticas
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antiinflamatorios
- Agentes antirreumáticos
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Moduladores de tubulina
- Agentes antimitóticos
- Moduladores de mitosis
- Glucocorticoides
- Hormonas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Agentes antineoplásicos, fitogénicos
- Inhibidores de la topoisomerasa II
- Inhibidores de la topoisomerasa
- Agentes dermatológicos
- Adyuvantes, Inmunológicos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Agentes antifúngicos
- Agentes de control reproductivo
- Agentes abortivos, no esteroideos
- Agentes abortivos
- Antagonistas del ácido fólico
- Inhibidores de calcineurina
- Ciclofosfamida
- Etopósido
- Inmunoglobulinas
- Idiotipos de inmunoglobulina
- Lenograstim
- Prednisona
- Bortezomib
- Doxorrubicina
- Doxorrubicina liposomal
- Fludarabina
- Fosfato de fludarabina
- Metotrexato
- Vincristina
- Sargramostim
- Ciclosporina
- Ciclosporinas
- Molgramostim
Otros números de identificación del estudio
- 000201
- 00-C-0201
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
Ensayos clínicos sobre Bortezomib
-
The First Affiliated Hospital of Soochow UniversityDesconocidoMieloma múltiple probado por pruebas de laboratorioPorcelana
-
Baylor College of MedicineMillennium Pharmaceuticals, Inc.TerminadoNeoplasias de próstataEstados Unidos
-
NCIC Clinical Trials GroupTerminado
-
University Hospital, Clermont-FerrandLaboratoires TakedaDesconocidoMieloma múltiple | Adulto | Régimen de bortezomibFrancia
-
Janssen-Cilag International NVTerminadoMieloma múltiplePavo, Grecia, República Checa, Austria, Alemania, Suecia, Reino Unido, Dinamarca
-
University Health Network, TorontoNational Cancer Institute (NCI)TerminadoCáncer de vejiga | Cáncer de células de transición de pelvis renal y uréterEstados Unidos, Canadá
-
Southwest Oncology GroupNational Cancer Institute (NCI)Terminado
-
Memorial Sloan Kettering Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)TerminadoLinfoma | Síndromes mielodisplásicos | Leucemia | Mieloma múltiple y neoplasia de células plasmáticasEstados Unidos
-
Jonsson Comprehensive Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)Terminado
-
NYU Langone HealthNational Cancer Institute (NCI)TerminadoLinfoma | Cáncer de intestino delgado | Tumor sólido adulto no especificado, protocolo específicoEstados Unidos