Asociación y mecanismo entre la ciclooxigenasa-2 y la interleucina-6 en el cáncer gástrico

Se está acumulando rápidamente evidencia de que la inflamación crónica puede contribuir a la carcinogénesis a través de múltiples mecanismos en una serie de tumores malignos, incluido el carcinoma gástrico (CG). La ciclooxigenasa-2 (COX-2), una enzima inducible fundamental en la respuesta inflamatoria, convierte el ácido araquidónico en las prostaglandinas (PG) necesarias para iniciar y mantener las reacciones durante el proceso inflamatorio. Se ha informado sobreexpresión de COX-2 en una amplia variedad de cánceres y, por lo tanto, está implicada para desempeñar un papel importante en la carcinogénesis. La COX-2 puede ser bloqueada por medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y actualmente es el objetivo terapéutico más estudiado de los AINE. Clínicamente, los NSAID se han utilizado durante mucho tiempo para tratar diversos trastornos inflamatorios o reumatológicos.

Estudios clínicos anteriores han confirmado una asociación entre la sobreexpresión de COX-2 y la aparición de GC. Los mecanismos conocidos por los que la COX-2 promueve la carcinogénesis incluyen la evasión de la apoptosis, la supresión de la inmunidad, la promoción de la angiogénesis y la facilitación de la invasividad. Sin embargo, los factores asociados con la inflamación que median los efectos de la COX-2 en la carcinogénesis siguen siendo en gran parte desconocidos. La interleucina-6 (IL-6) es una citocina proinflamatoria asociada con gastritis y GC. Nuestros trabajos anteriores han revelado que la IL-6 puede promover la capacidad angiogénica y antiapoptótica de GC. Sin embargo, la relación entre COX-2 e IL-6 en GC sigue siendo desconocida.

El presente estudio tiene como objetivo investigar la asociación clínica entre la COX-2 y la IL-6 en GC, usar un modelo celular de GC para el estudio experimental de la causalidad y el mecanismo, y verificar el efecto in vivo de la COX-2 sobre la IL-6 mediante un modelo animal

Recogeremos 100 muestras quirúrgicas consecutivas de GC del archivo de patología del Hospital Universitario Nacional de Taiwán y usaremos tinción inmunohistoquímica para comparar la expresión de proteínas en GC. El estudio clínico es para definir ciertos subgrupos de GC que presentan una asociación entre COX-2 e IL-6. En el estudio experimental, aclararemos la relación causal mediante los experimentos dependientes de la dosis y el tiempo de la transfección transitoria de COX-2 en una línea celular GC. COX-2 actúa principalmente a través de PG, como PGE2. Por lo tanto, también estimulamos las células GC con estimulación exógena de agonistas de los receptores 1-4 de PGE2 y EP para determinar las posibles formas en que la COX-2 induce la expresión de IL-6. También se utilizan un inhibidor selectivo de COX-2 NS-398 y varios inhibidores de los receptores PGE2 para bloquear COX-2 para determinar la vía de señalización de COX-2 en IL-6. Finalmente, estableceremos un transfectante de células GC que sobreexpresa COX-2 estable y su transfectante de vector de control para el estudio de implantación de xenoinjertos en ratones. Un agente selectivo de COX-2, celecoxib, se administrará por vía oral a ratones y se recolectarán bloques tumorales para determinar la expresión de IL-6.

El presente estudio proporcionará una comprensión más clara del papel de la COX-2 en la citoquina proinflamatoria IL-6 en GC, tanto en aspectos clínicos como básicos. También podría representar un modelo capaz de investigar sistémicamente el papel de la COX-2 en varias citoquinas implicadas en GC.