Mecanismo del deterioro inducido por ácidos grasos de la secreción de insulina estimulada por glucosa
Una elevación prolongada de los ácidos grasos libres (FFA) en plasma altera la secreción de insulina estimulada por la glucosa. El concepto de deterioro de los ácidos grasos de la secreción de insulina estimulada por la glucosa (lipotoxicidad) ahora ha sido bien aceptado. El aumento del flujo de ácidos grasos libres del tejido adiposo al tejido no adiposo, como resultado de anormalidades en el metabolismo de las grasas, participa y amplifica muchos de los trastornos metabólicos que son característicos del síndrome de resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2.
También es probable que la lipotoxicidad desempeñe un papel importante en la progresión de la tolerancia normal a la glucosa a la hiperglucemia en ayunas y la conversión a diabetes tipo 2 franca en individuos resistentes a la insulina. Esta área de investigación ahora se enfoca en determinar los mecanismos por los cuales los FFA afectan la función de las células b. Hay alguna evidencia que sugiere que la lipotoxicidad podría estar mediada por la inducción de especies reactivas de oxígeno (ROS). La N-acetilcisteína (NAC) es un potente antioxidante conocido y se ha utilizado experimentalmente en una serie de condiciones médicas en humanos por sus efectos antioxidantes protectores. Los investigadores ahora planean administrar NAC por vía oral a humanos durante 48 horas para examinar los efectos de la terapia antioxidante en la mejora de los efectos nocivos de los FFA en la función de las células beta pancreáticas. La NAC está actualmente aprobada para el tratamiento de la sobredosis de paracetamol y también se usa como agente mucolítico. Los investigadores ahora están utilizando NAC como antioxidante para determinar si protege a las células beta pancreáticas contra los efectos tóxicos de los FFA, como se describe en el protocolo detallado del estudio. Este es un estudio de prueba de principio y no está diseñado para desarrollar n-acetilcisteína para uso terapéutico.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los ácidos grasos libres se elevarán aproximadamente al doble durante 48 horas mediante la infusión intravenosa de Intralipid y heparina. Se estudiarán 15 hombres no diabéticos, con obesidad abdominal, resistentes a la insulina, pero por lo demás sanos, en tres ocasiones cada uno, en orden aleatorio, con 4 semanas de diferencia. Hemos optado por estudiar individuos resistentes a la insulina con obesidad abdominal en lugar de controles sanos delgados porque hemos demostrado previamente que estos individuos son más susceptibles a la lipotoxicidad y, por lo tanto, es más probable que veamos diferencias entre las intervenciones, si es que realmente existen diferencias. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los participantes de acuerdo con las pautas del Comité de Revisión de Sujetos Humanos de la Red de Salud Universitaria.
Los sujetos serán hospitalizados en la Unidad de Investigación Metabólica (MIU) del Hospital General de Toronto para cada uno de sus tres estudios, que se realizarán en orden aleatorio con un intervalo de 4 a 6 semanas. En una ocasión se realizará un estudio de control de solución salina, en una segunda ocasión se infundirá Intralipid (solución al 20% @ 40ml/hr) y heparina (250u/hr) durante 48 horas como se describió anteriormente y en una tercera ocasión se administrará NAC por vía oral simultáneamente con Intralipid y heparina. La dosis de NAC será la misma que la recomendada para la sobredosis de paracetamol. Una dosis de carga inicial de 140 mg/kg de NAC seguida de una dosis de mantenimiento de 70 mg/kg cada 4 horas durante la infusión de 48 horas de Intralipid y heparina. En el tercer día, se realizarán pruebas de secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) como se describe a continuación. Los sujetos recibirán una dieta isocalórica que consistirá en un 50 % de calorías derivadas de carbohidratos, un 30 % de grasas y un 20 % de proteínas durante las infusiones de 48 horas y ayunarán desde la medianoche para evaluar la función de las células beta del páncreas en el tercer día.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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-
Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2C4
- University Health Network
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Se utilizarán los siguientes criterios para la selección de hombres no diabéticos resistentes a la insulina de 35 a 65 años:
- Consentimiento informado por escrito obtenido
- Índice de masa corporal (IMC) > 27 kg/m2
- Triglicéridos en ayunas > 2 mmol/l y < 5 mmol/l
- Circunferencia de la cintura > 90 cm
- Glucemia en ayunas < 7 mmol/l
- Para mantener el número de sujetos de estudio al mínimo (n=15), en vista del costo de estos estudios metabólicos que requieren mucha mano de obra, los investigadores estudiarán solo a hombres de 35 a 65 años de edad. Esto les permitirá estudiar un grupo de materias lo más homogéneo posible. Si se detectan efectos protectores significativos de la NAC en la función de las células beta, estudiarán a las mujeres utilizando un protocolo similar en una etapa posterior.
- Hemoglobina por encima de 130 g/L
Criterio de exclusión:
- El paciente tiene antecedentes de hepatitis/enfermedad hepática que ha estado activa en los dos años anteriores
- Cualquier enfermedad activa significativa (en los últimos 12 meses) de los sistemas gastrointestinal, pulmonar, neurológico, renal (Cr > 1,5 mg/dL), genitourinario, hematológico, o tiene hipertensión grave no controlada tratada o no tratada (PA diastólica sentado > 100 o presión sistólica > 180) o retinopatía proliferativa
- Glucosa en sangre en ayunas > 7 mmol/l o diabetes conocida
- Cualquier antecedente de infarto de miocardio o antecedentes cardiovasculares activos clínicamente significativos, incluidos antecedentes de arritmias o retrasos en la conducción en el ECG, angina inestable o insuficiencia cardíaca descompensada
- Cualquier valor de laboratorio: AST > 2x LSN; ALT > 2x LSN TSH > 6 mU/l
- Alergia conocida o sospechada al medicamento o antecedentes de alergias múltiples y/o graves a medicamentos o alimentos o antecedentes de reacciones anafilácticas graves
- Adicción actual al alcohol o sustancias de abuso según lo determinado por el investigador
- Incapacidad mental, falta de voluntad o barrera del idioma que impide la comprensión o la cooperación adecuadas
- Cualquier agente reductor de lípidos o hipoglucemiante
- Historia previa de asma
- No donará sangre tres meses antes y tres meses después de los procedimientos del estudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Diagnóstico
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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Para determinar si el deterioro de la función de las células B pancreáticas inducido por FFA puede mejorarse o prevenirse mediante la administración del antioxidante, NAC
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Evaluación de la sensibilidad a la insulina
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Determinar si la administración de NAC, un antioxidante, previene el deterioro de GSIS mediado por FFA en humanos sanos.
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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evaluación de la secreción de insulina estimulada por glucosa
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Gary F. Lewis, MD, University Health Network, Toronto
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Trastornos del metabolismo de la glucosa
- Enfermedades metabólicas
- Hiperinsulinismo
- Síndrome metabólico
- Resistencia a la insulina
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Agentes fibrinolíticos
- Agentes moduladores de fibrina
- Agentes Protectores
- Agentes del sistema respiratorio
- Anticoagulantes
- Antioxidantes
- Antídotos
- Soluciones farmacéuticas
- Eliminadores de radicales libres
- Soluciones de nutrición parenteral
- Expectorantes
- Emulsiones Grasas, Intravenosas
- Heparina
- Acetilcisteína
- N-monoacetilcistina
- Aceite de soja, emulsión de fosfolípidos
Otros números de identificación del estudio
- 03-0871-A
- CDA Grant 777508221
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