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Mécanisme de l'altération induite par les acides gras de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose

4 juin 2008 mis à jour par: University Health Network, Toronto

Une élévation prolongée des acides gras libres plasmatiques (FFA) altère la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose. Le concept d'altération par les acides gras de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (lipotoxicité) est maintenant bien accepté. L'augmentation du flux d'acides gras libres du tissu adipeux vers le tissu non adipeux, résultant d'anomalies du métabolisme des graisses, participe et amplifie de nombreux dérèglements métaboliques caractéristiques du syndrome de résistance à l'insuline et du diabète de type 2.

La lipotoxicité est également susceptible de jouer un rôle important dans la progression d'une tolérance normale au glucose vers une hyperglycémie à jeun et la conversion vers un diabète de type 2 franc chez les individus résistants à l'insuline. Ce domaine de recherche se concentre maintenant sur la détermination des mécanismes par lesquels les FFA altèrent la fonction des cellules b. Certaines preuves suggèrent que la lipotoxicité pourrait être médiée par l'induction d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). La N-acétylcystéine (NAC) est un antioxydant puissant connu et a été utilisée expérimentalement dans un certain nombre de conditions médicales chez l'homme pour ses effets antioxydants protecteurs. Les chercheurs prévoient maintenant d'administrer de la NAC par voie orale à des humains pendant 48 heures afin d'examiner les effets de la thérapie antioxydante sur l'amélioration des effets délétères des AGL sur la fonction des cellules bêta pancréatiques. La NAC est actuellement approuvée pour le traitement du surdosage d'acétaminophène et est également utilisée comme agent mucolytique. Les chercheurs utilisent maintenant la NAC comme antioxydant pour déterminer si elle protège la cellule bêta pancréatique contre les effets toxiques des FFA, comme indiqué dans le protocole d'étude détaillé. Il s'agit d'une étude de preuve de principe et n'est pas conçue pour développer la n-acétylcystéine à des fins thérapeutiques.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les acides gras libres seront augmentés d'environ 2 fois pendant 48 heures par perfusion intraveineuse d'Intralipid et d'héparine. 15 hommes obèses abdominaux résistants à l'insuline, mais par ailleurs en bonne santé, non diabétiques seront étudiés à trois reprises chacun, dans un ordre aléatoire, à 4 semaines d'intervalle. Nous avons choisi d'étudier des individus souffrant d'obésité abdominale et résistants à l'insuline plutôt que des témoins maigres en bonne santé, car nous avons précédemment montré que ces individus sont plus sensibles à la lipotoxicité et nous sommes donc plus susceptibles de voir des différences entre les interventions si des différences existent effectivement. Un consentement écrit éclairé sera obtenu de tous les participants conformément aux directives du Comité d'examen des sujets humains du Réseau universitaire de santé.

Les sujets seront hospitalisés à l'unité d'investigation métabolique (MIU) du Toronto General Hospital pour chacune de leurs trois études, qui seront réalisées dans un ordre aléatoire à 4 à 6 semaines d'intervalle. À une occasion, une étude de contrôle saline sera réalisée, à une deuxième occasion, Intralipid (solution à 20 % à 40 ml/h) et de l'héparine (250 u/h) seront perfusés pendant 48 heures, comme décrit précédemment, et à une troisième occasion, du NAC sera administré. oralement en même temps que l'Intralipid et l'héparine. La dose de NAC sera la même que celle recommandée en cas de surdosage d'acétaminophène. Une dose de charge initiale de 140 mg/kg de NAC suivie d'une dose d'entretien de 70 mg/kg toutes les 4 heures pendant la perfusion de 48 heures d'Intralipid et d'héparine. Le troisième jour, le test de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (GSIS) aura lieu comme indiqué ci-dessous. Les sujets recevront un régime isocalorique composé de 50 % de calories dérivées de glucides, 30 % de matières grasses et 20 % de protéines pendant les perfusions de 48 heures et jeûneront à partir de minuit pour tester la fonction des cellules bêta pancréatiques le troisième jour.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

15

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
        • University Health Network

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

31 ans à 61 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Homme

La description

Critère d'intégration:

Les critères suivants seront utilisés pour la sélection des hommes insulino-résistants non diabétiques âgés de 35 à 65 ans :

  1. Consentement éclairé écrit obtenu
  2. Indice de masse corporelle (IMC) > 27 kg/m2
  3. Triglycérides à jeun > 2 mmol/l et < 5 mmol/l
  4. Tour de taille > 90 cm
  5. Glycémie à jeun < 7 mmol/l
  6. Afin de limiter au maximum le nombre de sujets à l'étude (n=15), compte tenu du coût de ces études métaboliques laborieuses, les investigateurs n'étudieront que des hommes âgés de 35 à 65 ans. Cela leur permettra d'étudier un groupe de sujets aussi homogène que possible. Si des effets protecteurs significatifs de la NAC sur la fonction des cellules bêta sont détectés, ils étudieront les femmes en utilisant un protocole similaire à un stade ultérieur.
  7. Hémoglobine supérieure à 130 g/L

Critère d'exclusion:

  1. Le patient a des antécédents d'hépatite/maladie hépatique active au cours des deux années précédentes
  2. Toute maladie active importante (au cours des 12 derniers mois) des systèmes gastro-intestinal, pulmonaire, neurologique, rénal (Cr > 1,5 mg/dL), génito-urinaire, hématologique, ou une hypertension artérielle sévère non contrôlée, traitée ou non traitée (TA diastolique en position assise > 100 ou systolique > 180) ou rétinopathie proliférative
  3. Glycémie à jeun > 7 mmol/l ou diabète connu
  4. Tout antécédent d'infarctus du myocarde ou d'antécédents cardiovasculaires actifs et cliniquement significatifs, y compris des antécédents d'arythmies ou de retards de conduction à l'ECG, d'angor instable ou d'insuffisance cardiaque décompensée
  5. Toutes les valeurs de laboratoire : AST > 2 x LSN ; ALT > 2x LSN TSH > 6 mU/l
  6. Allergie connue ou soupçonnée au médicament ou antécédents d'allergies multiples et/ou graves aux médicaments ou aux aliments ou antécédents de réactions anaphylactiques graves
  7. Dépendance actuelle à l'alcool ou à des substances d'abus, telle que déterminée par l'enquêteur
  8. Incapacité mentale, réticence ou barrière de la langue empêchant une compréhension ou une coopération adéquate
  9. Tout agent hypolipidémiant ou hypoglycémiant
  10. Antécédents d'asthme
  11. Ne donnera pas de sang trois mois avant et trois mois après les procédures d'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Diagnostique
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Pour déterminer si l'altération induite par les FFA de la fonction des cellules b pancréatiques peut être améliorée ou prévenue par l'administration de l'antioxydant, NAC
Délai: 2 années
2 années
Évaluation de la sensibilité à l'insuline
Délai: 2 années
2 années
Déterminer si l'administration de NAC, un antioxydant, prévient l'altération du GSIS médiée par les AGL chez les humains en bonne santé.
Délai: 2 années
2 années

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
évaluation de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose
Délai: 2 années
2 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University Health Network, Toronto

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Gary F. Lewis, MD, University Health Network, Toronto

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 janvier 2004

Achèvement primaire (Réel)

1 août 2007

Achèvement de l'étude (Réel)

1 janvier 2008

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 septembre 2005

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 septembre 2005

Première publication (Estimation)

16 septembre 2005

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

5 juin 2008

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

4 juin 2008

Dernière vérification

1 juin 2007

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 03-0871-A
  • CDA Grant 777508221

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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