A glükóz-stimulált inzulinszekréció zsírsav-indukált károsodásának mechanizmusa
A plazma szabad zsírsavak (FFA) tartós emelkedése rontja a glükóz által stimulált inzulinszekréciót. A glükóz által stimulált inzulinszekréció zsírsav-károsodásának (lipotoxicitás) koncepciója mára jól elfogadottá vált. A zsíranyagcsere rendellenességei következtében megnövekedett szabad zsírsav-áramlás a zsírszövetből a nem zsírszövetbe, részt vesz és felerősíti az inzulinrezisztencia szindrómára és a 2-es típusú cukorbetegségre jellemző anyagcserezavarok sokaságát.
A lipotoxicitás valószínűleg fontos szerepet játszik az inzulinrezisztens egyénekben a normál glükóztoleranciától az éhgyomri hiperglikémiáig és a 2-es típusú cukorbetegséggé való átalakulásban is. Ez a kutatási terület most azon mechanizmusok meghatározására összpontosít, amelyek révén az FFA-k rontják a b-sejtek működését. Néhány bizonyíték arra utal, hogy a lipotoxicitás a reaktív oxigénfajták (ROS) indukcióján keresztül közvetíthető. Az N-acetilcisztein (NAC) egy ismert erős antioxidáns, és kísérletileg alkalmazták számos emberi betegségben antioxidáns védőhatása miatt. A kutatók azt tervezik, hogy 48 órán keresztül szájon át adják be a NAC-t az embereknek, hogy megvizsgálják az antioxidáns terápia hatását az FFA-k hasnyálmirigy béta-sejtek működésére gyakorolt káros hatásainak enyhítésében. A NAC jelenleg engedélyezett az acetaminofen túladagolás kezelésére, és nyálkaoldó szerként is használják. A kutatók most a NAC-t antioxidánsként használják annak megállapítására, hogy megvédi-e a hasnyálmirigy béta-sejtjét az FFA-k toxikus hatásaitól, amint az a részletes vizsgálati protokollban is szerepel. Ez egy alapelveket igazoló vizsgálat, és nem az n-acetilcisztein terápiás felhasználásra való kifejlesztésére készült.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A szabad zsírsavak körülbelül kétszeresére emelkednek 48 órán keresztül az Intralipid és a heparin intravénás infúziójával. 15 hasi elhízott inzulinrezisztens, de egyébként egészséges, nem cukorbeteg férfit vizsgálnak meg három-három alkalommal, véletlenszerű sorrendben, 4 hetes különbséggel. Úgy döntöttünk, hogy a hasi elhízott, inzulinrezisztens egyéneket tanulmányozzuk a sovány egészséges kontrollok helyett, mert korábban kimutattuk, hogy ezek az egyének érzékenyebbek a lipotoxicitásra, és ezért nagyobb valószínűséggel látunk különbségeket a beavatkozások között, ha valóban vannak különbségek. Az Egyetemi Egészségügyi Hálózat Humán alanyok Felülvizsgálati Bizottságának iránymutatásai szerint minden résztvevőtől tájékozott írásbeli hozzájárulást kell kérni.
Az alanyokat a Torontói Általános Kórház Metabolikus Vizsgálati Osztályán (MIU) kórházba helyezik mindhárom vizsgálat során, amelyeket véletlenszerű sorrendben, 4-6 hét különbséggel végeznek el. Egy alkalommal sóoldat-kontroll vizsgálatot végeznek, egy másik alkalommal Intralipidet (20%-os oldat @ 40 ml/óra) és heparint (250 e/óra) adnak be 48 órán keresztül a korábban leírtak szerint, egy harmadik alkalommal pedig NAC-t adnak be. orálisan az Intralipiddel és a heparinnal egyidejűleg. A NAC adagja megegyezik az acetaminofen túladagolásakor javasolt adaggal. 140 mg/kg NAC kezdeti telítő adag, majd 70 mg/kg fenntartó adag 4 óránként az Intralipid és a heparin 48 órás infúziója alatt. A harmadik napon a glükóz-stimulált inzulinszekréció (GSIS) tesztelése történik az alábbiak szerint. Az alanyok izokalóriatartalmú étrendet kapnak, amely 50% szénhidrátból, 30% zsírból és 20% fehérjéből áll a 48 órás infúzió során, és éjféltől koplalni fognak, hogy a harmadik napon teszteljék a hasnyálmirigy béta-sejt funkcióját.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Várható)
Fázis
- 4. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2C4
- University Health Network
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
A 35-65 év közötti, inzulinrezisztens, nem cukorbeteg férfiak kiválasztásánál a következő kritériumokat kell alkalmazni:
- Írásbeli, tájékozott hozzájárulás megszerzése
- Testtömegindex (BMI) > 27 kg/m2
- Éhgyomri triglicerid > 2 mmol/l és < 5 mmol/l
- Derékbőség > 90 cm
- Éhgyomri vércukor < 7 mmol/l
- Annak érdekében, hogy a vizsgálati alanyok számát a lehető legalacsonyabb szinten tartsák (n=15), a munkaigényes anyagcsere-vizsgálatok költségeire tekintettel a kutatók csak 35 és 65 év közötti férfiakat vizsgálnak majd. Ez lehetővé teszi számukra, hogy minél homogénebb tantárgycsoportot tanuljanak. Ha a NAC béta-sejtek működésére gyakorolt jelentős védőhatásait észlelik, egy későbbi szakaszban hasonló protokollt alkalmazva vizsgálják a nőket.
- Hemoglobin 130 g/l felett
Kizárási kritériumok:
- A beteg anamnézisében hepatitis/májbetegség szerepel, amely az elmúlt két évben aktív volt
- A gasztrointesztinális, tüdő-, neurológiai, vese- (Cr > 1,5 mg/dl) urogenitális, hematológiai rendszer bármely jelentős aktív (az elmúlt 12 hónapban) betegsége, vagy súlyos, kontrollálatlan kezelt vagy kezeletlen magas vérnyomás (ülési diasztolés vérnyomás > 100 vagy szisztolés > 180) vagy proliferatív retinopátia
- Éhgyomri vércukorszint > 7 mmol/l vagy ismert cukorbetegség
- Bármely anamnézisben szereplő szívinfarktus vagy klinikailag jelentős, aktív, kardiovaszkuláris anamnézis, beleértve az anamnézisben szereplő szívritmuszavarokat vagy vezetési késéseket az EKG-n, instabil anginát vagy dekompenzált szívelégtelenséget
- Bármilyen laboratóriumi érték: AST > 2x ULN; ALT > 2x ULN TSH > 6 mU/l
- A gyógyszerrel szembeni ismert vagy gyanított allergia, vagy többszörös és/vagy súlyos gyógyszer- vagy élelmiszerallergia, vagy súlyos anafilaxiás reakciók.
- Jelenlegi alkohol- vagy abúzus-függőség a vizsgáló által megállapítottak szerint
- Mentális alkalmatlanság, nem hajlandóság vagy nyelvi akadály, amely kizárja a megfelelő megértést vagy együttműködést
- Bármilyen lipidcsökkentő vagy hipoglikémiás szer
- Az asztma korábbi története
- Nem ad vért három hónappal a vizsgálati eljárások előtt és három hónappal azután
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Diagnosztikai
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
Annak megállapítására, hogy a hasnyálmirigy b-sejt működésének FFA által kiváltott károsodása javítható-e vagy megelőzhető-e az antioxidáns, a NAC beadásával
Időkeret: 2 év
|
2 év
|
|
Az inzulinérzékenység felmérése
Időkeret: 2 év
|
2 év
|
|
Annak megállapítására, hogy a NAC, egy antioxidáns beadása megakadályozza-e a GSIS FFA által közvetített károsodását egészséges emberekben.
Időkeret: 2 év
|
2 év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
a glükóz által stimulált inzulinszekréció értékelése
Időkeret: 2 év
|
2 év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Gary F. Lewis, MD, University Health Network, Toronto
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Glükóz anyagcserezavarok
- Anyagcsere-betegségek
- Hiperinzulinizmus
- Metabolikus szindróma
- Inzulinrezisztencia
- A gyógyszerek élettani hatásai
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Fertőzésgátló szerek
- Vírusellenes szerek
- Fibrinolitikus szerek
- Fibrin moduláló szerek
- Védőszerek
- Légzőrendszeri szerek
- Antikoagulánsok
- Antioxidánsok
- Ellenszerek
- Gyógyszerészeti megoldások
- Szabadgyökfogók
- Parenterális táplálkozási megoldások
- Nyomtatók
- Zsíremulziók, intravénás
- Heparin
- Acetilcisztein
- N-monoacetil-cisztin
- Szójabab olaj, foszfolipid emulzió
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 03-0871-A
- CDA Grant 777508221
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .