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Mechanismus der fettsäureinduzierten Beeinträchtigung der glukosestimulierten Insulinsekretion

4. Juni 2008 aktualisiert von: University Health Network, Toronto

Ein anhaltender Anstieg der freien Fettsäuren (FFA) im Plasma beeinträchtigt die durch Glukose stimulierte Insulinsekretion. Das Konzept der Beeinträchtigung der durch Glukose stimulierten Insulinsekretion durch Fettsäuren (Lipotoxizität) ist mittlerweile allgemein akzeptiert. Ein erhöhter Fluss freier Fettsäuren von Fettgewebe zu Nicht-Fettgewebe, der aus Anomalien des Fettstoffwechsels resultiert, ist an vielen der metabolischen Störungen beteiligt und verstärkt diese, die für das Insulinresistenzsyndrom und Typ-2-Diabetes charakteristisch sind.

Die Lipotoxizität spielt wahrscheinlich auch eine wichtige Rolle bei der Progression von normaler Glukosetoleranz zu Nüchtern-Hyperglykämie und der Umwandlung in einen offenen Typ-2-Diabetes bei insulinresistenten Personen. Dieser Forschungsbereich konzentriert sich nun auf die Bestimmung der Mechanismen, durch die FFAs die B-Zell-Funktion beeinträchtigen. Es gibt Hinweise darauf, dass Lipotoxizität durch Induktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) vermittelt werden könnte. N-Acetylcystein (NAC) ist ein bekanntes starkes Antioxidans und wurde wegen seiner schützenden antioxidativen Wirkung experimentell bei einer Reihe von Erkrankungen beim Menschen eingesetzt. Die Forscher planen nun, NAC 48 Stunden lang oral an Menschen zu verabreichen, um die Wirkungen einer Antioxidanstherapie bei der Verbesserung der schädlichen Wirkungen von FFAs auf die Funktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse zu untersuchen. NAC ist derzeit für die Behandlung einer Paracetamol-Überdosierung zugelassen und wird auch als Mukolytikum eingesetzt. Die Forscher verwenden nun NAC als Antioxidans, um festzustellen, ob es die Betazellen der Bauchspeicheldrüse vor den toxischen Wirkungen von FFAs schützt, wie im ausführlichen Studienprotokoll beschrieben. Dies ist eine Proof-of-Principle-Studie und nicht darauf ausgelegt, N-Acetylcystein für therapeutische Zwecke zu entwickeln.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Freie Fettsäuren werden durch intravenöse Infusion von Intralipid und Heparin für 48 Stunden etwa um das Zweifache erhöht. 15 abdominal fettleibige insulinresistente, aber ansonsten gesunde, nicht diabetische Männer werden jeweils dreimal in zufälliger Reihenfolge im Abstand von 4 Wochen untersucht. Wir haben uns dafür entschieden, abdominal fettleibige, insulinresistente Personen statt schlanker, gesunder Kontrollpersonen zu untersuchen, da wir zuvor gezeigt haben, dass diese Personen anfälliger für Lipotoxizität sind und wir daher mit größerer Wahrscheinlichkeit Unterschiede zwischen den Interventionen sehen, wenn tatsächlich Unterschiede bestehen. Von allen Teilnehmern wird eine schriftliche Zustimmung nach Aufklärung gemäß den Richtlinien des Human Subjects Review Committee des University Health Network eingeholt.

Die Probanden werden für jede ihrer drei Studien, die in zufälliger Reihenfolge im Abstand von 4 bis 6 Wochen durchgeführt werden, in die Metabolic Investigation Unit (MIU) des Toronto General Hospital eingeliefert. Bei einer Gelegenheit wird eine Kontrollstudie mit Kochsalzlösung durchgeführt, bei einer zweiten Gelegenheit werden Intralipid (20 % Lösung @ 40 ml/h) und Heparin (250 E/h) für 48 Stunden wie zuvor beschrieben infundiert und bei einer dritten Gelegenheit wird NAC verabreicht oral gleichzeitig mit Intralipid und Heparin. Die Dosis von NAC ist die gleiche wie die, die für eine Paracetamol-Überdosierung empfohlen wird. Eine Initialdosis von 140 mg/kg NAC, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 70 mg/kg alle 4 Stunden während der 48-stündigen Infusion von Intralipid und Heparin. Am dritten Tag wird die Glukose-stimulierte Insulinsekretion (GSIS) wie unten beschrieben getestet. Die Probanden erhalten während der 48-stündigen Infusionen eine isokalorische Diät, die aus 50 % Kalorien aus Kohlenhydraten, 30 % Fett und 20 % Protein besteht, und werden am dritten Tag ab Mitternacht zum Testen der Funktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse fasten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

15

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2C4
        • University Health Network

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

31 Jahre bis 61 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Männlich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Die folgenden Kriterien werden für die Auswahl von insulinresistenten nicht-diabetischen Männern im Alter von 35-65 Jahren verwendet:

  1. Schriftliche Einverständniserklärung eingeholt
  2. Body-Mass-Index (BMI) > 27 kg/m2
  3. Nüchtern-Triglyceride > 2 mmol/l und < 5 mmol/l
  4. Taillenumfang > 90 cm
  5. Nüchternblutzucker < 7 mmol/l
  6. Um die Zahl der Studienteilnehmer angesichts der Kosten dieser arbeitsintensiven Stoffwechselstudien auf ein Minimum (n=15) zu beschränken, werden die Forscher nur Männer im Alter von 35 bis 65 Jahren untersuchen. Dies ermöglicht ihnen, eine möglichst homogene Gruppe von Fächern zu studieren. Wenn signifikante Schutzwirkungen von NAC auf die Betazellfunktion festgestellt werden, werden sie Frauen mit einem ähnlichen Protokoll zu einem späteren Zeitpunkt untersuchen.
  7. Hämoglobin über 130 g/l

Ausschlusskriterien:

  1. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Hepatitis/Lebererkrankung, die innerhalb der letzten zwei Jahre aktiv war
  2. Jede signifikante aktive (in den letzten 12 Monaten) Erkrankung des gastrointestinalen, pulmonalen, neurologischen, renalen (Cr > 1,5 mg/dl), urogenitalen, hämatologischen Systems oder schwere unkontrollierte, behandelte oder unbehandelte Hypertonie (sitzender diastolischer Blutdruck > 100 oder systolischer >). 180) oder proliferative Retinopathie
  3. Nüchternblutzucker > 7 mmol/l oder bekannter Diabetes
  4. Jegliche Vorgeschichte eines MI oder klinisch signifikante, aktive kardiovaskuläre Vorgeschichte, einschließlich einer Vorgeschichte von Arrhythmien oder Leitungsverzögerungen im EKG, instabiler Angina oder dekompensierter Herzinsuffizienz
  5. Beliebige Laborwerte: AST > 2x ULN; ALT > 2x ULN TSH > 6 mU/l
  6. Bekannte oder vermutete Allergie gegen das Medikament oder mehrere und/oder schwere Allergien gegen Medikamente oder Lebensmittel in der Vorgeschichte oder schwere anaphylaktische Reaktionen in der Vorgeschichte
  7. Aktuelle Abhängigkeit von Alkohol oder Missbrauchssubstanzen, wie vom Ermittler festgestellt
  8. Geistige Unfähigkeit, mangelnde Bereitschaft oder Sprachbarriere, die ein angemessenes Verständnis oder eine angemessene Zusammenarbeit verhindern
  9. Alle lipidsenkenden oder hypoglykämischen Mittel
  10. Vorgeschichte von Asthma
  11. Wird drei Monate vor und drei Monate nach Studienverfahren kein Blut spenden

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Diagnose
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Um zu bestimmen, ob die FFA-induzierte Beeinträchtigung der b-Zellfunktion der Bauchspeicheldrüse durch Verabreichung des Antioxidans NAC verbessert oder verhindert werden kann
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Beurteilung der Insulinsensitivität
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Es sollte bestimmt werden, ob die Verabreichung von NAC, einem Antioxidans, eine FFA-vermittelte Beeinträchtigung von GSIS bei gesunden Menschen verhindert.
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Beurteilung der durch Glukose stimulierten Insulinsekretion
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University Health Network, Toronto

Ermittler

  • Hauptermittler: Gary F. Lewis, MD, University Health Network, Toronto

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2004

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. August 2007

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2008

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. September 2005

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

12. September 2005

Zuerst gepostet (Schätzen)

16. September 2005

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

5. Juni 2008

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

4. Juni 2008

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2007

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 03-0871-A
  • CDA Grant 777508221

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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