Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Mechanisme van vetzuur-geïnduceerde stoornis van glucose-gestimuleerde insulinesecretie

4 juni 2008 bijgewerkt door: University Health Network, Toronto

Een langdurige verhoging van plasmavrije vetzuren (FFA) verslechtert de door glucose gestimuleerde insulinesecretie. Het concept van vetzuurverslechtering van door glucose gestimuleerde insulinesecretie (lipotoxiciteit) is nu algemeen aanvaard. Verhoogde flux van vrije vetzuren van vetweefsel naar niet-vetweefsel, als gevolg van afwijkingen van het vetmetabolisme, neemt deel aan en versterkt veel van de metabole stoornissen die kenmerkend zijn voor het insulineresistentiesyndroom en diabetes type 2.

Lipotoxiciteit speelt waarschijnlijk ook een belangrijke rol bij de progressie van normale glucosetolerantie naar nuchtere hyperglycemie en conversie naar openhartige diabetes type 2 bij insulineresistente personen. Dit onderzoeksgebied is nu gericht op het bepalen van de mechanismen waardoor FFA's de B-celfunctie aantasten. Er zijn aanwijzingen dat lipotoxiciteit kan worden gemedieerd door inductie van reactieve zuurstofspecies (ROS). N-acetylcysteïne (NAC) is een bekende krachtige antioxidant en is experimenteel gebruikt bij een aantal medische aandoeningen bij mensen vanwege de beschermende antioxiderende effecten. De onderzoekers zijn nu van plan om NAC gedurende 48 uur oraal aan mensen toe te dienen om de effecten van antioxidanttherapie te onderzoeken bij het verbeteren van de schadelijke effecten van FFA's op de bètacelfunctie van de alvleesklier. NAC is momenteel goedgekeurd voor de behandeling van een overdosis paracetamol en wordt ook gebruikt als mucolyticum. De onderzoekers gebruiken NAC nu als antioxidant om te bepalen of het de bètacel van de pancreas beschermt tegen de toxische effecten van FFA's, zoals uiteengezet in het gedetailleerde onderzoeksprotocol. Dit is een proof-of-principle-onderzoek en is niet bedoeld om n-acetylcysteïne voor therapeutisch gebruik te ontwikkelen.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Vrije vetzuren zullen gedurende 48 uur ongeveer 2-voudig worden verhoogd door intraveneuze infusie van Intralipid en heparine. 15 abdominaal zwaarlijvige insulineresistente, maar verder gezonde, niet-diabetische mannen zullen elk drie keer worden onderzocht, in willekeurige volgorde, met een tussenpoos van 4 weken. We hebben ervoor gekozen om abdominaal zwaarlijvige, insulineresistente individuen te bestuderen in plaats van magere, gezonde controles, omdat we eerder hebben aangetoond dat deze individuen vatbaarder zijn voor lipotoxiciteit en we daarom meer kans hebben om verschillen tussen de interventies te zien als er inderdaad verschillen zijn. Geïnformeerde schriftelijke toestemming zal worden verkregen van alle deelnemers in overeenstemming met de richtlijnen van de Human Subjects Review Committee van het Universitair Gezondheidsnetwerk.

Proefpersonen zullen worden opgenomen in de Metabolic Investigation Unit (MIU) van het Toronto General Hospital voor elk van hun drie studies, die in willekeurige volgorde zullen worden uitgevoerd met een tussenpoos van 4 tot 6 weken. De ene keer zal een zoutcontroleonderzoek worden uitgevoerd, de tweede keer zal Intralipid (20% oplossing @ 40 ml/uur) en heparine (250 u/uur) gedurende 48 uur worden toegediend zoals eerder beschreven en bij een derde gelegenheid zal NAC worden toegediend oraal gelijktijdig met de Intralipid en heparine. De dosis NAC is dezelfde als die wordt aanbevolen voor een overdosis paracetamol. Een initiële oplaaddosis van 140 mg/kg NAC gevolgd door een onderhoudsdosis van 70 mg/kg om de 4 uur tijdens de 48 uur durende infusie van Intralipid en heparine. Op dag drie vindt het testen van glucose-gestimuleerde insulinesecretie (GSIS) plaats zoals hieronder beschreven. Proefpersonen krijgen een isocalorisch dieet dat bestaat uit 50% calorieën afgeleid van koolhydraten, 30% vet en 20% eiwit tijdens de 48 uur durende infusies en ze zullen vanaf middernacht vasten voor het testen van de bètacelfunctie van de pancreas op dag drie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

15

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
        • University Health Network

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

31 jaar tot 61 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Mannelijk

Beschrijving

Inclusiecriteria:

De volgende criteria zullen worden gebruikt voor de selectie van insulineresistente niet-diabetische mannen in de leeftijd van 35-65 jaar:

  1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen
  2. Lichaamsmassa-index (BMI) > 27 kg/m2
  3. Nuchtere triglyceriden > 2 mmol/l en < 5 mmol/l
  4. Tailleomtrek > 90 cm
  5. Nuchtere bloedglucose < 7 mmol/l
  6. Om het aantal proefpersonen tot een minimum te beperken (n=15) zullen de onderzoekers, gezien de kosten van deze arbeidsintensieve stofwisselingsstudies, alleen mannen van 35 tot 65 jaar bestuderen. Hierdoor kunnen ze een zo homogeen mogelijke groep proefpersonen bestuderen. Als significante beschermende effecten van NAC op de bètacelfunctie worden gedetecteerd, zullen ze vrouwen in een later stadium met een vergelijkbaar protocol bestuderen.
  7. Hemoglobine boven 130 g/L

Uitsluitingscriteria:

  1. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van hepatitis/leverziekte die de afgelopen twee jaar actief is geweest
  2. Elke significante actieve (gedurende de afgelopen 12 maanden) ziekte van het gastro-intestinale, pulmonale, neurologische, renale (Cr > 1,5 mg/dL) genito-urinaire, hematologische systeem, of heeft ernstige ongecontroleerde behandelde of onbehandelde hypertensie (diastolische bloeddruk in zittende houding > 100 of systolische > 180) of proliferatieve retinopathie
  3. Nuchtere bloedglucose > 7 mmol/l of bekende diabetes
  4. Elke voorgeschiedenis van een MI of klinisch significante, actieve, cardiovasculaire voorgeschiedenis, inclusief een voorgeschiedenis van aritmieën of geleidingsvertragingen op ECG, instabiele angina pectoris of gedecompenseerd hartfalen
  5. Alle laboratoriumwaarden: AST > 2x ULN; ALAT > 2x ULN TSH > 6 mU/l
  6. Bekende of vermoede allergie voor de medicatie of een voorgeschiedenis van meerdere en/of ernstige allergieën voor medicijnen of voedsel of een voorgeschiedenis van ernstige anafylactische reacties
  7. Huidige verslaving aan alcohol of middelen van misbruik zoals vastgesteld door de onderzoeker
  8. Mentaal onvermogen, onwil of taalbarrière die een adequaat begrip of samenwerking in de weg staan
  9. Alle lipidenverlagende of hypoglycemische middelen
  10. Voorgeschiedenis van astma
  11. Zal drie maanden voorafgaand aan en drie maanden na de studieprocedures geen bloed doneren

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Diagnostisch
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Tijdsspanne
Om te bepalen of de FFA-geïnduceerde verslechtering van de b-celfunctie van de alvleesklier kan worden verbeterd of voorkomen door toediening van de antioxidant, NAC
Tijdsspanne: 2 jaar
2 jaar
Beoordeling van insulinegevoeligheid
Tijdsspanne: 2 jaar
2 jaar
Om te bepalen of toediening van NAC, een antioxidant, FFA-gemedieerde verslechtering van GSIS bij gezonde mensen voorkomt.
Tijdsspanne: 2 jaar
2 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Tijdsspanne
beoordeling van door glucose gestimuleerde insulinesecretie
Tijdsspanne: 2 jaar
2 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University Health Network, Toronto

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Gary F. Lewis, MD, University Health Network, Toronto

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 januari 2004

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 augustus 2007

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 januari 2008

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

12 september 2005

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

12 september 2005

Eerst geplaatst (Schatting)

16 september 2005

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

5 juni 2008

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

4 juni 2008

Laatst geverifieerd

1 juni 2007

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 03-0871-A
  • CDA Grant 777508221

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op N-acetylcysteïne, intralipide, heparine

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Zambia

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren