グルコース刺激によるインスリン分泌の脂肪酸誘発障害のメカニズム
血漿遊離脂肪酸 (FFA) の上昇が長引くと、グルコース刺激によるインスリン分泌が損なわれます。 グルコース刺激によるインスリン分泌（脂肪毒性）の脂肪酸障害の概念は、現在十分に受け入れられています。 脂肪代謝の異常に起因する脂肪組織から非脂肪組織への遊離脂肪酸フラックスの増加は、インスリン抵抗性症候群および 2 型糖尿病の特徴である代謝障害の多くに関与し、増幅します。
脂質毒性はまた、正常な耐糖能から空腹時高血糖への進行、およびインスリン抵抗性の個体における明らかな 2 型糖尿病への変換においても重要な役割を果たす可能性があります。 この研究分野は現在、FFAがb細胞機能を損なうメカニズムの決定に焦点を当てています。 脂肪毒性が活性酸素種 (ROS) の誘導によって媒介される可能性があることを示唆するいくつかの証拠があります。 N-アセチルシステイン (NAC) は既知の強力な抗酸化物質であり、その保護抗酸化効果のためにヒトの多くの病状で実験的に使用されています。 研究者らは現在、NAC をヒトに 48 時間経口投与して、膵臓のベータ細胞機能に対する FFA の有害な影響を改善する抗酸化療法の効果を調べることを計画しています。 NAC は現在、アセトアミノフェンの過剰摂取の治療に承認されており、粘液溶解剤としても使用されています。 詳細な研究プロトコルで概説されているように、研究者は現在、NAC を抗酸化剤として使用して、FFA の毒性作用から膵臓のベータ細胞を保護するかどうかを判断しています。 これは原理を証明する研究であり、治療用のn-アセチルシステインを開発するようには設計されていません.
調査の概要
詳細な説明
遊離脂肪酸は、イントラリピッドとヘパリンの静脈内注入により、48 時間で約 2 倍に上昇します。 15 人の腹部肥満のインスリン抵抗性であるが、それ以外は健康で糖尿病ではない男性を、ランダムな順序で 4 週間間隔で 3 回ずつ研究します。 これらの個人は脂肪毒性の影響を受けやすく、実際に違いが存在する場合、介入間に違いが見られる可能性が高いことを以前に示したため、痩せた健康なコントロールではなく、腹部が肥満でインスリン抵抗性の個人を研究することを選択しました。 University Health Network の Human Subjects Review Committee のガイドラインに従って、すべての参加者から書面によるインフォームド コンセントが得られます。
被験者は、トロント総合病院の代謝調査ユニット（MIU）に入院し、3つの研究ごとに4〜6週間間隔でランダムに実施されます。 ある場合には、生理食塩水対照試験を実施し、2 回目にはイントラリピッド (20% 溶液 @ 40ml/hr) およびヘパリン (250u/hr) を前述のように 48 時間注入し、3 回目には NAC を投与します。イントラリピッドとヘパリンと同時に経口投与。 NAC の用量は、アセトアミノフェンの過剰摂取に推奨される用量と同じです。 140mg/kg NAC の初期負荷用量、続いて 48 時間の Intralipid とヘパリンの注入中、4 時間ごとに 70mg/kg の維持用量。 3日目に、以下に概説するように、グルコース刺激インスリン分泌（GSIS）のテストが行われます。 被験者には、48時間の注入中に炭水化物由来の50％のカロリー、30％の脂肪、および20％のタンパク質からなる等カロリー食が提供され、3日目の膵臓ベータ細胞機能のテストのために真夜中から断食します。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
-
-
Ontario
-
Toronto、Ontario、カナダ、M5G 2C4
- University Health Network
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
以下の基準は、35〜65歳のインスリン抵抗性の非糖尿病男性の選択に使用されます。
- 書面によるインフォームドコンセントが得られた
- 体格指数 (BMI) > 27 kg/m2
- 空腹時トリグリセリド > 2 mmol/l および < 5 mmol/l
- 胴囲 > 90cm
- 空腹時血糖値 < 7 mmol/l
- 研究対象者の数を最小限 (n=15) に保つために、これらの労働集約的な代謝研究のコストを考慮して、研究者は 35 歳から 65 歳の男性のみを研究します。 これにより、彼らは可能な限り均質なグループの科目を勉強することができます. ベータ細胞機能に対するNACの有意な保護効果が検出された場合、彼らは後の段階で同様のプロトコルを使用して女性を研究します.
- 130g/L以上のヘモグロビン
除外基準:
- -患者は、過去2年以内に活発な肝炎/肝疾患の病歴を持っています
- -胃腸、肺、神経、腎臓（Cr> 1.5 mg / dL）泌尿生殖器、血液システムの重大な活動性（過去12か月以上）の疾患、または重度の制御されていない治療済みまたは未治療の高血圧（座っている拡張期血圧> 100または収縮期> 180) または増殖性網膜症
- 空腹時血糖値 > 7 mmol/l または既知の糖尿病
- -心筋梗塞の病歴、または臨床的に重要な活動的な心血管病歴（心電図での不整脈または伝導遅延、不安定狭心症、または非代償性心不全の病歴を含む）
- -任意の検査値：AST > 2x ULN; ALT > 2x ULN TSH > 6 mU/l
- -薬物に対する既知または疑われるアレルギー、または薬物または食品に対する複数および/または重度のアレルギーの病歴、または重度のアナフィラキシー反応の病歴
- -調査官によって決定されたアルコールまたは乱用物質への現在の依存症
- 十分な理解や協力を妨げる精神的無能力、不本意、または言葉の壁
- 脂質低下剤または血糖降下剤
- 喘息の既往歴
- 研究手順の 3 か月前および 3 か月後に献血しない
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：診断
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
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FFA による膵臓 b 細胞機能の障害が、抗酸化物質である NAC の投与によって改善または予防できるかどうかを判断する
時間枠：2年
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2年
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インスリン感受性の評価
時間枠：2年
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2年
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抗酸化物質である NAC の投与が、健康なヒトにおける FFA を介した GSIS の障害を防ぐかどうかを判断する。
時間枠：2年
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2年
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
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グルコース刺激インスリン分泌の評価
時間枠：2年
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2年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Gary F. Lewis, MD、University Health Network, Toronto
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 03-0871-A
- CDA Grant 777508221
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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