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Meccanismo di compromissione indotta da acidi grassi della secrezione di insulina stimolata dal glucosio

4 giugno 2008 aggiornato da: University Health Network, Toronto

Un aumento prolungato degli acidi grassi liberi plasmatici (FFA) compromette la secrezione di insulina stimolata dal glucosio. Il concetto di compromissione da parte degli acidi grassi della secrezione di insulina stimolata dal glucosio (lipotossicità) è stato ora ben accettato. L'aumento del flusso di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo al tessuto non adiposo, derivante da anomalie del metabolismo dei grassi, partecipa e amplifica molti degli squilibri metabolici che sono caratteristici della sindrome da insulino-resistenza e del diabete di tipo 2.

È probabile che anche la lipotossicità svolga un ruolo importante nella progressione dalla normale tolleranza al glucosio all'iperglicemia a digiuno e alla conversione al diabete di tipo 2 franco negli individui resistenti all'insulina. Quest'area di ricerca è ora focalizzata sulla determinazione dei meccanismi con cui gli FFA compromettono la funzione delle cellule beta. Ci sono alcune prove che suggeriscono che la lipotossicità potrebbe essere mediata attraverso l'induzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). N-acetilcisteina (NAC) è un potente antiossidante noto ed è stato utilizzato sperimentalmente in una serie di condizioni mediche negli esseri umani per i suoi effetti antiossidanti protettivi. I ricercatori ora pianificano di somministrare NAC per via orale agli esseri umani per 48 ore per esaminare gli effetti della terapia antiossidante nel migliorare gli effetti deleteri degli FFA sulla funzione delle cellule beta pancreatiche. NAC è attualmente approvato per il trattamento del sovradosaggio da paracetamolo ed è utilizzato anche come agente mucolitico. I ricercatori stanno ora utilizzando NAC come antiossidante per determinare se protegge la cellula beta pancreatica dagli effetti tossici degli FFA, come delineato nel protocollo di studio dettagliato. Questo è uno studio di prova di principio e non è progettato per sviluppare n-acetilcisteina per uso terapeutico.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Gli acidi grassi liberi saranno elevati di circa 2 volte per 48 ore mediante infusione endovenosa di Intralipid ed eparina. 15 uomini con obesità addominale resistente all'insulina, ma per il resto sani, non diabetici saranno studiati in tre occasioni ciascuno, in ordine casuale, a distanza di 4 settimane. Abbiamo scelto di studiare individui addominali obesi e resistenti all'insulina piuttosto che controlli magri e sani perché abbiamo precedentemente dimostrato che questi individui sono più suscettibili alla lipotossicità e quindi è più probabile che vediamo differenze tra gli interventi se effettivamente esistono differenze. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti in conformità con le linee guida del Comitato di revisione dei soggetti umani della Rete sanitaria universitaria.

I soggetti saranno ricoverati presso la Metabolic Investigation Unit (MIU) del Toronto General Hospital per ciascuno dei loro tre studi, che saranno eseguiti in ordine casuale da 4 a 6 settimane di distanza. In un'occasione verrà eseguito uno studio di controllo della soluzione salina, in una seconda occasione Intralipid (soluzione al 20% a 40 ml/ora) ed eparina (250u/ora) verranno infusi per 48 ore come descritto in precedenza e in una terza occasione verrà somministrato NAC per via orale in concomitanza con Intralipid ed eparina. La dose di NAC sarà la stessa raccomandata per il sovradosaggio da paracetamolo. Una dose di carico iniziale di 140 mg/kg di NAC seguita da una dose di mantenimento di 70 mg/kg ogni 4 ore durante l'infusione di 48 ore di Intralipid ed eparina. Il terzo giorno, si verificherà il test della secrezione di insulina stimolata dal glucosio (GSIS) come descritto di seguito. Ai soggetti verrà fornita una dieta isocalorica composta da 50% di calorie derivate da carboidrati, 30% di grassi e 20% di proteine ​​durante le infusioni di 48 ore e digiuneranno da mezzanotte per il test della funzione delle cellule beta pancreatiche il terzo giorno.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

15

Fase

  • Fase 4

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
        • University Health Network

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 33 anni a 63 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Maschio

Descrizione

Criterio di inclusione:

I seguenti criteri saranno utilizzati per la selezione di uomini insulino-resistenti non diabetici di età compresa tra 35 e 65 anni:

  1. Consenso informato scritto ottenuto
  2. Indice di massa corporea (BMI) > 27 kg/m2
  3. Trigliceridi a digiuno > 2 mmol/l e < 5 mmol/l
  4. Circonferenza vita > 90 cm
  5. Glicemia a digiuno < 7 mmol/l
  6. Al fine di mantenere il numero di soggetti di studio al minimo (n = 15), in considerazione del costo di questi studi metabolici ad alta intensità di lavoro, i ricercatori studieranno solo maschi di età compresa tra 35 e 65 anni. Ciò consentirà loro di studiare un gruppo di materie il più omogeneo possibile. Se vengono rilevati effetti protettivi significativi della NAC sulla funzione delle cellule beta, studieranno le donne utilizzando un protocollo simile in una fase successiva.
  7. Emoglobina superiore a 130 g/L

Criteri di esclusione:

  1. Il paziente ha una storia di epatite/malattia epatica attiva nei due anni precedenti
  2. Qualsiasi malattia significativa attiva (negli ultimi 12 mesi) del sistema gastrointestinale, polmonare, neurologico, renale (Cr > 1,5 mg/dL), genito-urinario, ematologico, o ha una grave ipertensione non controllata trattata o non trattata (pressione diastolica seduta > 100 o sistolica > 180) o retinopatia proliferativa
  3. Glicemia a digiuno > 7 mmol/l o diabete noto
  4. Qualsiasi storia di infarto del miocardio o storia cardiovascolare clinicamente significativa, attiva, inclusa una storia di aritmie o ritardi di conduzione all'ECG, angina instabile o scompenso cardiaco scompensato
  5. Eventuali valori di laboratorio: AST > 2x ULN; ALT > 2x ULN TSH > 6 mU/l
  6. Allergia nota o sospetta al farmaco o una storia di allergie multiple e/o gravi a farmaci o alimenti o una storia di gravi reazioni anafilattiche
  7. Attuale dipendenza da alcol o sostanze di abuso come determinato dall'investigatore
  8. Incapacità mentale, riluttanza o barriera linguistica che precludono un'adeguata comprensione o cooperazione
  9. Eventuali agenti ipolipemizzanti o ipoglicemizzanti
  10. Storia precedente di asma
  11. Non donerà sangue tre mesi prima e tre mesi dopo le procedure dello studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Diagnostico
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Per determinare se la compromissione indotta da FFA della funzione delle cellule b pancreatiche può essere migliorata o prevenuta mediante la somministrazione dell'antiossidante, NAC
Lasso di tempo: 2 anni
2 anni
Valutazione della sensibilità all'insulina
Lasso di tempo: 2 anni
2 anni
Per determinare se la somministrazione di NAC, un antiossidante, previene la compromissione del GSIS mediata da FFA negli esseri umani sani.
Lasso di tempo: 2 anni
2 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
valutazione della secrezione di insulina stimolata dal glucosio
Lasso di tempo: 2 anni
2 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University Health Network, Toronto

Investigatori

  • Investigatore principale: Gary F. Lewis, MD, University Health Network, Toronto

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 gennaio 2004

Completamento primario (Effettivo)

1 agosto 2007

Completamento dello studio (Effettivo)

1 gennaio 2008

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

12 settembre 2005

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 settembre 2005

Primo Inserito (Stima)

16 settembre 2005

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)

5 giugno 2008

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

4 giugno 2008

Ultimo verificato

1 giugno 2007

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 03-0871-A
  • CDA Grant 777508221

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su N-acetilcisteina, intralipide, eparina

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