Disfunción mitocondrial en la fisiopatología y el tratamiento del trastorno bipolar
Una investigación que examina la evidencia de la disfunción mitocondrial en la fisiopatología y el tratamiento del trastorno bipolar
Este estudio examinará si la función mitocondrial está alterada en pacientes con trastorno bipolar. Las mitocondrias son pequeños orgánulos dentro de la célula que son responsables de la producción de energía. Estudios recientes en animales y humanos sugieren que las anormalidades de las mitocondrias pueden estar involucradas en la depresión bipolar. El estudio también examinará si el complemento alimenticio Coenzima Q10 (CoQ10) mejora la función mitocondrial y síntomas como el estado de ánimo depresivo, la falta de energía, la ansiedad o la lentitud en el pensamiento y los movimientos en pacientes bipolares. CoQ10 se ha utilizado para aumentar la producción de energía celular y como antioxidante. Ha tenido algún beneficio en pacientes con enfermedad de Parkinson y migraña y en la prolongación de la supervivencia en pacientes con cáncer e insuficiencia cardíaca.
Los pacientes de 18 a 65 años de edad con trastorno bipolar que se encuentran actualmente en un episodio depresivo de al menos 4 semanas de duración pueden ser elegibles para este estudio. El estudio consta de cuatro fases, así:
Fase I: Retiro de Medicamentos
Los pacientes reducen gradualmente todos los medicamentos psicotrópicos, por lo general durante 1 a 2 semanas.
Fase II: Evaluación de referencia
Después de dejar todos los medicamentos durante aproximadamente 2 semanas, los pacientes se someten a los siguientes procedimientos:
- Imágenes por resonancia magnética (MRI) y espectroscopia por resonancia magnética (MRS). Los dos procedimientos se realizan en un escáner de resonancia magnética. Ambas pruebas utilizan un fuerte campo magnético y ondas de radio para obtener imágenes que brindan información sobre la anatomía y la química del cerebro.
- Exámenes de sangre para evaluar la función mitocondrial aislada de células sanguíneas.
- Biopsia de piel para pruebas de mitocondrias. Se extrae quirúrgicamente una pequeña muestra de tejido cutáneo de 5 x 5 milímetros.
Fase III: Administración de CoQ10 o Placebo
Se asigna aleatoriamente a los participantes para que tomen CoQ10 o un placebo (una sustancia similar inactiva) dos veces al día por vía oral. Mientras toman el medicamento del estudio, los pacientes tienen los siguientes procedimientos periódicamente:
- Escalas de calificación para ansiedad y depresión y eventos adversos.
- Chequeo de signos vitales.
- Recolección de muestras de sangre y orina.
Fase IV: Finalización del estudio
Al final de las 8 semanas de tratamiento, los pacientes tienen un examen físico y electrocardiograma, y se repiten los procedimientos en la fase II. Luego, los participantes pueden recibir un tratamiento a corto plazo (hasta 12 semanas) con medicamentos para la depresión bipolar, seguido de una derivación a un médico de la comunidad para un tratamiento a largo plazo.
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Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El trastorno afectivo bipolar es una enfermedad común, grave, crónica y, a menudo, potencialmente mortal. La fase depresiva contribuye a la mayor parte de la morbilidad y mortalidad en esta enfermedad. Las deficiencias en el funcionamiento físico y social que resultan de la depresión suelen ser tan graves como otras enfermedades médicas crónicas. Pocos de los tratamientos en uso han resultado de una comprensión de la fisiopatología del trastorno bipolar. Sin duda, una mayor comprensión de la fisiopatología del trastorno bipolar conducirá a mejores tratamientos.
Las teorías actuales sobre la depresión sugieren que los trastornos del estado de ánimo están asociados con deficiencias en la resiliencia celular y la plasticidad estructural, posiblemente como resultado de un metabolismo energético celular anormal. Los estudios con espectroscopia de resonancia magnética (MRS) en sujetos bipolares muestran un pH intracelular cerebral reducido y ATP reducido. La energía celular generada por la fosforilación oxidativa mitocondrial de la glucosa a través de la cadena de transporte de electrones se almacena como ATP, que proporciona a las neuronas y glía la energía necesaria para mantener su función. La disfunción mitocondrial y su incapacidad para compensar el aumento de la demanda de ATP podría conducir a una resistencia celular deteriorada que se cree está involucrada en la fisiopatología del trastorno bipolar. La regulación anormal de genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales en el hipocampo de sujetos bipolares proporciona más evidencia de disfunción mitocondrial en el trastorno bipolar.
La coenzima Q10 (CoQ10) es un cofactor esencial en la cadena de transporte de electrones mitocondrial necesaria para la generación de energía celular. La administración exógena de CoQ10 atenúa la depleción de ATP y tiene propiedades antioxidantes. A la luz de la evidencia anterior, planteamos la hipótesis de que el trastorno bipolar está asociado con la disfunción mitocondrial como lo demuestra el deterioro del metabolismo energético cerebral y que la administración de CoQ10, un potenciador mitocondrial, restaurará la función mitocondrial. Para lograr estos objetivos, compararemos las funciones mitocondriales en sujetos con depresión bipolar con 26 controles sanos emparejados por edad, género e IMC. Las medidas de la función mitocondrial incluirán los niveles de lactato cerebral (un producto de la glucólisis anaeróbica) con H+ MRS, 2) ensayos de función mitocondrial en fibroblastos y plaquetas cultivados, y 3) expresión génica de genes mitocondriales y nucleares utilizando un microarreglo de ADNc. Además, los sujetos con depresión bipolar, de 18 a 65 años de edad, serán aleatorizados para recibir CoQ10 (300-1200 mg/día) o placebo en un ensayo doble ciego controlado con placebo durante un período de 8 semanas. Las medidas de la función mitocondrial se compararán entre sujetos asignados al azar a placebo o CoQ10 al inicio y al final del ensayo de 8 semanas.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- Sujetos masculinos o femeninos, de 18 a 65 años de edad.
- Las mujeres en edad fértil deben estar utilizando un método anticonceptivo médicamente aceptado.
- Cada sujeto debe comprender la naturaleza del estudio y debe firmar un documento de consentimiento informado.
- Los sujetos deben cumplir los criterios para el trastorno bipolar deprimido sin características psicóticas, incluido el ciclo rápido, tal como se define en el DSM-IV en función de la evaluación clínica y confirmado mediante una entrevista de diagnóstico estructurada SCID-P.
- Los sujetos deben tener una puntuación inicial en la Visita 1 y la Visita 2 de al menos 16 en la MADRS
- En el trastorno bipolar II, los sujetos deben haber experimentado, en opinión del investigador, al menos dos episodios hipomaníacos previos y dos episodios depresivos mayores según se define en el DSM-IV.
- Episodio depresivo mayor actual de al menos 4 semanas de duración.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Sujetos que están actualmente en un estabilizador del estado de ánimo para el tratamiento de mantenimiento y se están beneficiando de él.
- Diagnóstico actual de trastorno de ansiedad primario que requiere tratamiento (se excluirán los sujetos con TOC).
- Presencia de rasgos psicóticos.
- Participación en un ensayo clínico de otro fármaco en investigación dentro del mes anterior al ingreso al estudio (Visita 1).
- Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando.
- Enfermedades graves e inestables, incluidas enfermedades hepáticas, renales, gastroenterológicas, respiratorias, cardiovasculares (incluida la cardiopatía isquémica), endocrinológica, neurológica, inmunológica o hematológica.
- Sujetos diagnosticados con un trastorno mitocondrial.
- Sujetos que toman otros potenciadores mitocondriales putativos (p. ej., vitamina E, carnitina, creatina, complejo vitamínico B, pramipexol; consulte el Apéndice B) en el momento de la aleatorización (Visita 2).
- Sujetos que toman estatinas
- Sujetos con Diabetes Mellitus (Tipo I y Tipo II)
- Sujetos con antecedentes de trastornos de la coagulación o que necesitan anticoagulantes, p. warfarina
- Sujetos con antecedentes de trombosis venosa profunda o los siguientes factores de riesgo de TVP, tabaquismo y/o anticonceptivos (30 días antes de la Visita 2).
- Sujetos con hipotiroidismo o hipertiroidismo no corregido.
- Sujetos con una o más convulsiones.
- Antecedentes documentados de hipersensibilidad o intolerancia a la CoQ10.
- Abuso de sustancias DSM-IV (excepto cafeína) en los últimos 12 meses, 1 mes para nicotina.
- DSM-IV dependencia de sustancias a lo largo de la vida (excepto cafeína).
- Tratamiento con un neuroléptico de depósito inyectable en menos de un intervalo de dosificación antes de la Visita 2.
- Tratamiento con un IMAO reversible, guanetidina o guanadrel en la semana anterior a la Visita 2.
- Tratamiento con fluoxetina en las 6 semanas anteriores a la visita 2.
- Tratamiento con cualquier otra medicación concomitante 1 día antes de la Visita 2.
- Tratamiento con clozapina o TEC en el mes anterior a la Visita 2.
- Considerado clínicamente como en grave riesgo de suicidio.
Muestra de control saludable: Veintiséis sujetos (de 18 a 65 años) que no cumplen los criterios de ningún trastorno médico o psiquiátrico importante (usando SCID -NP) se someterán a pruebas de diagnóstico por imágenes y mitocondriales como parte del estudio y servirán como grupo de control. Los sujetos de control se emparejarán con sujetos bipolares por edad, sexo, índice de masa corporal (IMC) más o menos 2.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Compare los niveles de lactato cerebral entre controles sanos y sujetos con depresión bipolar y evalúe en sujetos con depresión bipolar el efecto de la administración de CoQ10 en comparación con el placebo en la señal de lactato cerebral obtenida con MRS con estimulación fótica.
Periodo de tiempo: 8 semanas
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8 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Determinar la eficacia antidepresiva de la CoQ10 en comparación con el placebo en sujetos deprimidos con trastorno bipolar mediante el cambio medio en la puntuación total de MADRS antes y después del estudio.
Periodo de tiempo: 8 semanas
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8 semanas
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Arias-Mendoza F. In vivo magnetic resonance spectroscopy in the evaluation of mitochondrial disorders. Mitochondrion. 2004 Sep;4(5-6):491-501. doi: 10.1016/j.mito.2004.07.034. Epub 2004 Sep 30.
- Baker SK, Tarnopolsky MA. Targeting cellular energy production in neurological disorders. Expert Opin Investig Drugs. 2003 Oct;12(10):1655-79. doi: 10.1517/13543784.12.10.1655.
- Bertolino A, Frye M, Callicott JH, Mattay VS, Rakow R, Shelton-Repella J, Post R, Weinberger DR. Neuronal pathology in the hippocampal area of patients with bipolar disorder: a study with proton magnetic resonance spectroscopic imaging. Biol Psychiatry. 2003 May 15;53(10):906-13. doi: 10.1016/s0006-3223(02)01911-x.
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- 060162
- 06-M-0162
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