Disfunção Mitocondrial na Fisiopatologia e Tratamento do Transtorno Bipolar
Uma investigação que examina as evidências da disfunção mitocondrial na fisiopatologia e no tratamento do transtorno bipolar
Este estudo examinará se a função mitocondrial é prejudicada em pacientes com transtorno bipolar. Mitrocôndrias são pequenas organelas dentro da célula que são responsáveis pela produção de energia. Estudos recentes em animais e humanos sugerem que anormalidades da mitocôndria podem estar envolvidas na depressão bipolar. O estudo também examinará se o suplemento alimentar Coenzima Q10 (CoQ10) melhora a função mitocondrial e sintomas como humor deprimido, baixa energia, ansiedade ou lentidão no pensamento e nos movimentos em pacientes bipolares. A CoQ10 tem sido usada para aumentar a produção de energia celular e como antioxidante. Ele teve algum benefício em pacientes com doença de Parkinson e enxaqueca e no prolongamento da sobrevida em pacientes com câncer e insuficiência cardíaca.
Pacientes de 18 a 65 anos de idade com transtorno bipolar que estão atualmente em um episódio depressivo de pelo menos 4 semanas de duração podem ser elegíveis para este estudo. O estudo tem quatro fases, como segue:
Fase I: Suspensão da Medicação
Os pacientes diminuem gradualmente todos os medicamentos psicotrópicos, geralmente em 1 a 2 semanas.
Fase II: Avaliação de Linha de Base
Depois de interromper toda a medicação por cerca de 2 semanas, os pacientes passam pelos seguintes procedimentos:
- Ressonância magnética (MRI) e espectroscopia de ressonância magnética (MRS). Os dois procedimentos são realizados em um scanner de ressonância magnética. Ambos os testes usam um forte campo magnético e ondas de rádio para obter imagens que fornecem informações sobre a anatomia e a química do cérebro.
- Exames de sangue para avaliar a função mitocondrial isolada de células sanguíneas.
- Biópsia de pele para testes de mitocôndrias. Uma pequena amostra de tecido cutâneo de 5 x 5 milímetros é removida cirurgicamente.
Fase III: Administração de CoQ10 ou Placebo
Os participantes são designados aleatoriamente para tomar CoQ10 ou placebo (uma substância inativa semelhante) duas vezes ao dia por via oral. Enquanto tomam a medicação do estudo, os pacientes passam pelos seguintes procedimentos periodicamente:
- Escalas de classificação para ansiedade e depressão e eventos adversos.
- Verificação dos sinais vitais.
- Coletas de amostras de sangue e urina.
Fase IV: Conclusão do Estudo
Ao final das 8 semanas de tratamento, os pacientes são submetidos a exame físico e eletrocardiograma, sendo repetidos os procedimentos da fase II. Os participantes podem então receber tratamento de curto prazo (até 12 semanas) com medicamentos para depressão bipolar, seguido de encaminhamento a um médico da comunidade para tratamento de longo prazo.
...
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O transtorno afetivo bipolar é uma doença comum, grave, crônica e frequentemente fatal. A fase depressiva contribui para a maioria da morbidade e mortalidade nesta doença. Os prejuízos no funcionamento físico e social resultantes da depressão costumam ser tão graves quanto outras doenças crônicas. Poucos dos tratamentos em uso resultaram da compreensão da fisiopatologia do transtorno bipolar. Sem dúvida, uma maior compreensão da fisiopatologia do transtorno bipolar levará a melhores tratamentos.
As teorias atuais da depressão sugerem que os transtornos do humor estão associados a prejuízos na resiliência celular e na plasticidade estrutural, possivelmente como resultado do metabolismo energético celular anormal. Estudos com Espectroscopia de Ressonância Magnética (ERM) em indivíduos bipolares mostram pH intracelular cerebral reduzido e ATP reduzido. A energia celular gerada pela fosforilação oxidativa mitocondrial a partir da glicose através da cadeia de transporte de elétrons é armazenada como ATP, que fornece aos neurônios e células gliais a energia necessária para manter sua função. A disfunção mitocondrial e sua incapacidade de compensar o aumento da demanda de ATP podem levar a uma resiliência celular prejudicada que se acredita estar envolvida na fisiopatologia do transtorno bipolar. A regulação anormal de genes nucleares que codificam proteínas mitocondriais no hipocampo de indivíduos bipolares fornece mais evidências de disfunção mitocondrial no transtorno bipolar.
A coenzima Q10 (CoQ10) é um cofator essencial na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial necessária para a geração de energia celular. A administração exógena de CoQ10 atenua a depleção de ATP e tem propriedades antioxidantes. À luz das evidências acima, levantamos a hipótese de que o transtorno bipolar está associado à disfunção mitocondrial, conforme evidenciado pelo metabolismo energético cerebral prejudicado e que a administração de CoQ10, um intensificador mitocondrial, restaurará a função mitocondrial. Para atingir esses objetivos, compararemos as funções mitocondriais em indivíduos deprimidos bipolares com 26 controles saudáveis pareados por idade, sexo e IMC. As medidas da função mitocondrial incluirão os níveis de lactato cerebral (um produto da glicólise anaeróbica) com H+ MRS, 2) ensaios da função mitocondrial em fibroblastos e plaquetas cultivados e 3) expressão gênica de genes mitocondriais e nucleares usando um cDNA Microarray. Além disso, indivíduos com depressão bipolar, com idades entre 18 e 65 anos, serão randomizados para CoQ10 (300-1200 mg/dia) ou placebo em um estudo duplo-cego controlado por placebo por um período de 8 semanas. As medidas da função mitocondrial serão comparadas entre indivíduos randomizados para placebo ou CoQ10 no início e no final do estudo de 8 semanas.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- Indivíduos do sexo masculino ou feminino, de 18 a 65 anos de idade.
- Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar usando um meio de contracepção clinicamente aceito.
- Cada sujeito deve entender a natureza do estudo e deve assinar um documento de consentimento informado.
- Os indivíduos devem preencher os critérios para transtorno bipolar deprimido sem características psicóticas, incluindo ciclagem rápida, conforme definido no DSM-IV com base na avaliação clínica e confirmado por entrevista diagnóstica estruturada SCID-P.
- Os indivíduos devem ter uma pontuação inicial na Visita 1 e na Visita 2 de pelo menos 16 no MADRS
- No transtorno bipolar II, os indivíduos devem ter experimentado, na opinião do investigador, pelo menos dois episódios hipomaníacos anteriores e dois episódios depressivos maiores, conforme definido no DSM-IV.
- Episódio depressivo maior atual com pelo menos 4 semanas de duração.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Sujeitos que estão atualmente em um estabilizador de humor para tratamento de manutenção e estão se beneficiando dele.
- Diagnóstico atual de transtorno de ansiedade primário que necessita de tratamento (indivíduos com TOC serão excluídos).
- Presença de características psicóticas
- Participação em um estudo clínico de outro medicamento experimental dentro de 1 mês antes da entrada no estudo (Visita 1).
- Sujeitos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
- Doenças graves e instáveis, incluindo doenças hepáticas, renais, gastroenterológicas, respiratórias, cardiovasculares (incluindo cardiopatia isquêmica), endocrinológicas, neurológicas, imunológicas ou hematológicas.
- Sujeitos diagnosticados com um distúrbio mitocondrial.
- Indivíduos tomando outros potencializadores mitocondriais putativos (por exemplo, vitamina E, carnitina, creatina, complexo Vit B, pramipexol; consulte o Apêndice B) no momento da randomização (Visita 2).
- Indivíduos que tomam estatinas
- Indivíduos com Diabetes Mellitus (Tipo I e Tipo II)
- Indivíduos com história de distúrbios de coagulação ou que necessitem de anticoagulantes, por ex. varfarina.
- Indivíduos com histórico de trombose venosa profunda ou os seguintes fatores de risco para TVPs, tabagismo e/ou contraceptivos (30 dias antes da visita 2).
- Indivíduos com hipotireoidismo ou hipertireoidismo não corrigido.
- Indivíduos com uma ou mais convulsões.
- História documentada de hipersensibilidade ou intolerância à CoQ10.
- Abuso de substâncias DSM-IV (exceto cafeína) nos últimos 12 meses, 1 mês para nicotina.
- Dependência vitalícia de substância DSM-IV (exceto cafeína).
- Tratamento com um neuroléptico de depósito injetável em menos de um intervalo de dosagem antes da Visita 2.
- Tratamento com IMAO reversível, guanetidina ou guanadrel dentro de 1 semana antes da Visita 2.
- Tratamento com fluoxetina dentro de 6 semanas antes da Visita 2.
- Tratamento com qualquer outra medicação concomitante 1 dia antes da Visita 2.
- Tratamento com clozapina ou ECT dentro de 1 mês antes da Visita 2.
- Julgado clinicamente como estando em sério risco de suicídio.
Amostra de controle saudável: Vinte e seis indivíduos (com idades entre 18 e 65 anos) que não atendem aos critérios para nenhum distúrbio médico ou psiquiátrico importante (usando SCID -NP) serão submetidos a exames de imagem e mitocondriais como parte do estudo e servirão como grupo de controle. Indivíduos de controle serão pareados com indivíduos bipolares por idade, sexo, Índice de Massa Corporal (IMC) mais ou menos 2.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Comparar os níveis de lactato cerebral entre controles saudáveis e indivíduos com depressão bipolar e avaliar em indivíduos com depressão bipolar o efeito da administração de CoQ10 em comparação com placebo no sinal de lactato cerebral obtido com ERM com estimulação fótica.
Prazo: 8 semanas
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8 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Determinar a eficácia antidepressiva de CoQ10 em comparação com placebo em indivíduos deprimidos com transtorno bipolar usando a alteração média na pontuação total MADRS pré e pós-estudo.
Prazo: 8 semanas
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8 semanas
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Arias-Mendoza F. In vivo magnetic resonance spectroscopy in the evaluation of mitochondrial disorders. Mitochondrion. 2004 Sep;4(5-6):491-501. doi: 10.1016/j.mito.2004.07.034. Epub 2004 Sep 30.
- Baker SK, Tarnopolsky MA. Targeting cellular energy production in neurological disorders. Expert Opin Investig Drugs. 2003 Oct;12(10):1655-79. doi: 10.1517/13543784.12.10.1655.
- Bertolino A, Frye M, Callicott JH, Mattay VS, Rakow R, Shelton-Repella J, Post R, Weinberger DR. Neuronal pathology in the hippocampal area of patients with bipolar disorder: a study with proton magnetic resonance spectroscopic imaging. Biol Psychiatry. 2003 May 15;53(10):906-13. doi: 10.1016/s0006-3223(02)01911-x.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 060162
- 06-M-0162
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Cairo UniversityDesconhecido
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