Disfunzione mitocondriale nella fisiopatologia e nel trattamento del disturbo bipolare
Un'indagine che esamina le prove della disfunzione mitocondriale nella fisiopatologia e nel trattamento del disturbo bipolare
Questo studio esaminerà se la funzione mitocondriale è compromessa nei pazienti con disturbo bipolare. I mitrocondri sono piccoli organelli all'interno della cellula responsabili della produzione di energia. Recenti studi su animali e umani suggeriscono che le anomalie dei mitrocondri possono essere coinvolte nella depressione bipolare. Lo studio esaminerà anche se l'integratore alimentare Coenzima Q10 (CoQ10) migliora la funzione mitocondriale e sintomi come umore depresso, bassa energia, ansia o lentezza nel pensiero e nei movimenti nei pazienti bipolari. Il CoQ10 è stato utilizzato per aumentare la produzione di energia cellulare e come antiossidante. Ha avuto qualche beneficio nei pazienti con malattia di Parkinson ed emicrania e nel prolungare la sopravvivenza nei pazienti con cancro e insufficienza cardiaca.
I pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con disturbo bipolare che sono attualmente in un episodio depressivo della durata di almeno 4 settimane possono essere ammissibili a questo studio. Lo studio prevede quattro fasi, così suddivise:
Fase I: Sospensione del farmaco
I pazienti riducono gradualmente tutti i farmaci psicotropi, di solito nell'arco di 1 o 2 settimane.
Fase II: valutazione di base
Dopo aver sospeso tutti i farmaci per circa 2 settimane, i pazienti vengono sottoposti alle seguenti procedure:
- Imaging a risonanza magnetica (MRI) e spettroscopia di risonanza magnetica (MRS). Le due procedure vengono eseguite in uno scanner MRI. Entrambi i test utilizzano un forte campo magnetico e onde radio per ottenere immagini che forniscono informazioni sull'anatomia e la chimica del cervello.
- Esami del sangue per valutare la funzione mitocondriale isolata dalle cellule del sangue.
- Biopsia cutanea per i test dei mitocondri. Un piccolo campione di tessuto cutaneo di 5 x 5 millimetri viene rimosso chirurgicamente.
Fase III: somministrazione di CoQ10 o Placebo
I partecipanti vengono assegnati in modo casuale a prendere CoQ10 o placebo (una sostanza inattiva simile) due volte al giorno per via orale. Durante l'assunzione del farmaco in studio, i pazienti hanno periodicamente le seguenti procedure:
- Scale di valutazione per ansia e depressione ed eventi avversi.
- Controllo dei segni vitali.
- Raccolta di campioni di sangue e urine.
Fase IV: completamento dello studio
Al termine delle 8 settimane di trattamento, i pazienti vengono sottoposti a visita medica ed elettrocardiogramma e vengono ripetute le procedure della fase II. I partecipanti possono quindi ricevere un trattamento a breve termine (fino a 12 settimane) con farmaci per la depressione bipolare, seguito dall'invio a un medico della comunità per un trattamento a lungo termine.
...
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il disturbo affettivo bipolare è una malattia comune, grave, cronica e spesso pericolosa per la vita. La fase depressiva contribuisce alla maggior parte della morbilità e della mortalità in questa malattia. Le menomazioni nel funzionamento fisico e sociale derivanti dalla depressione sono spesso gravi quanto altre malattie mediche croniche. Pochi dei trattamenti in uso sono il risultato di una comprensione della fisiopatologia del disturbo bipolare. Indubbiamente, una maggiore comprensione della fisiopatologia del disturbo bipolare porterà a trattamenti migliori.
Le attuali teorie sulla depressione suggeriscono che i disturbi dell'umore sono associati a menomazioni della resilienza cellulare e della plasticità strutturale, probabilmente il risultato di un metabolismo energetico cellulare anormale. Gli studi con la spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) nei soggetti bipolari mostrano una riduzione del pH intracellulare cerebrale e una riduzione dell'ATP. L'energia cellulare generata dalla fosforilazione ossidativa mitocondriale dal glucosio attraverso la catena di trasporto degli elettroni viene immagazzinata come ATP, che fornisce ai neuroni e alla glia l'energia necessaria per mantenere la loro funzione. La disfunzione mitocondriale e la sua incapacità di compensare l'aumento della domanda di ATP potrebbero portare a una ridotta resilienza cellulare ritenuta coinvolta nella fisiopatologia del disturbo bipolare. La regolazione anormale dei geni nucleari che codificano per le proteine mitocondriali nell'ippocampo dei soggetti bipolari fornisce un'ulteriore prova della disfunzione mitocondriale nel disturbo bipolare.
Il coenzima Q10 (CoQ10) è un cofattore essenziale nella catena di trasporto degli elettroni mitocondriale necessaria per la generazione di energia cellulare. La somministrazione esogena di CoQ10 attenua la deplezione di ATP e ha proprietà antiossidanti. Alla luce delle prove di cui sopra, ipotizziamo che il disturbo bipolare sia associato a disfunzione mitocondriale come evidenziato dal metabolismo energetico cerebrale alterato e che la somministrazione di CoQ10, un potenziatore mitocondriale, ripristinerà la funzione mitocondriale. Per raggiungere questi obiettivi, confronteremo le funzioni mitocondriali in soggetti bipolari depressi con 26 controlli sani appaiati per età, sesso e BMI. Le misure della funzione mitocondriale includeranno i livelli di lattato cerebrale (un prodotto della glicolisi anaerobica) con H+ MRS, 2) analisi della funzione mitocondriale in fibroblasti e piastrine in coltura e 3) espressione genica di geni mitocondriali e nucleari utilizzando un microarray di cDNA. Inoltre, i soggetti con depressione bipolare, di età compresa tra 18 e 65 anni, saranno randomizzati a ricevere CoQ10 (300-1200 mg/die) o placebo in uno studio in doppio cieco controllato con placebo per un periodo di 8 settimane. Le misure della funzione mitocondriale saranno confrontate tra soggetti randomizzati a placebo o CoQ10 al basale e alla fine dello studio di 8 settimane.
Tipo di studio
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
- Soggetti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 18 e 65 anni.
- Le donne in età fertile devono utilizzare un mezzo contraccettivo accettato dal punto di vista medico.
- Ogni soggetto deve comprendere la natura dello studio e deve firmare un documento di consenso informato.
- I soggetti devono soddisfare i criteri per il disturbo bipolare depresso senza caratteristiche psicotiche, incluso il ciclo rapido come definito nel DSM-IV basato sulla valutazione clinica e confermato dall'intervista diagnostica strutturata SCID-P.
- I soggetti devono avere un punteggio iniziale alla Visita 1 e alla Visita 2 di almeno 16 sul MADRS
- Nel disturbo bipolare II, i soggetti devono aver sperimentato, secondo l'opinione dello sperimentatore, almeno due precedenti episodi ipomaniacali e due episodi depressivi maggiori come definito nel DSM-IV.
- Episodio depressivo maggiore in atto della durata di almeno 4 settimane.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
- Soggetti che sono attualmente in uno stabilizzatore dell'umore per il trattamento di mantenimento e ne stanno beneficiando.
- Diagnosi attuale di disturbo d'ansia primario che necessita di trattamento (saranno esclusi i soggetti con disturbo ossessivo compulsivo).
- Presenza di caratteristiche psicotiche
- Partecipazione a una sperimentazione clinica di un altro farmaco sperimentale entro 1 mese prima dell'ingresso nello studio (Visita 1).
- Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
- Malattie gravi e instabili comprese malattie epatiche, renali, gastroenterologiche, respiratorie, cardiovascolari (inclusa la cardiopatia ischemica), endocrinologiche, neurologiche, immunologiche o ematologiche.
- Soggetti con diagnosi di disturbo mitocondriale.
- Soggetti che assumono altri presunti potenziatori mitocondriali (ad es. Vitamina E, carnitina, creatina, Vit complesso B, pramipexolo; vedi Appendice B) al momento della randomizzazione (Visita 2).
- Soggetti che assumono statine
- Soggetti con diabete mellito (tipo I e tipo II)
- Soggetti con una storia di disturbi della coagulazione o che necessitano di anticoagulanti, ad es. warfarin.
- Soggetti con storia di trombosi venosa profonda o i seguenti fattori di rischio per TVP, fumo e/o contraccettivi (30 giorni prima della Visita 2).
- Soggetti con ipotiroidismo o ipertiroidismo non corretto.
- Soggetti con una o più crisi epilettiche.
- Storia documentata di ipersensibilità o intolleranza al CoQ10.
- Abuso di sostanze DSM-IV (tranne la caffeina) negli ultimi 12 mesi, 1 mese per la nicotina.
- DSM-IV dipendenza da sostanze a vita (tranne la caffeina).
- Trattamento con un neurolettico depot iniettabile entro meno di un intervallo di dosaggio prima della Visita 2.
- Trattamento con un IMAO reversibile, guanetidina o guanadrel entro 1 settimana prima della Visita 2.
- Trattamento con fluoxetina nelle 6 settimane precedenti la Visita 2.
- Trattamento con qualsiasi altro farmaco concomitante 1 giorno prima della Visita 2.
- Trattamento con clozapina o ECT entro 1 mese prima della Visita 2.
- Clinicamente giudicato a grave rischio di suicidio.
Campione di controllo sano: ventisei soggetti (età 18-65) che non soddisfano i criteri per alcun disturbo medico o psichiatrico maggiore (utilizzando SCID -NP) saranno sottoposti a imaging e test mitocondriale parte dello studio e fungeranno da gruppo di controllo. I soggetti di controllo saranno abbinati a soggetti bipolari per età, sesso, indice di massa corporea (BMI) più o meno 2.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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Confronta i livelli di lattato nel cervello tra controlli sani e soggetti con depressione bipolare e valuta nei soggetti con depressione bipolare l'effetto di CoQ10 admin rispetto al placebo sul segnale del lattato cerebrale ottenuto con MRS con stimolazione fotica.
Lasso di tempo: 8 settimane
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8 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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È stata determinata l'efficacia antidepressiva del CoQ10 rispetto al placebo nei soggetti depressi con disturbo bipolare utilizzando la variazione media del punteggio totale MADRS prima e dopo lo studio.
Lasso di tempo: 8 settimane
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8 settimane
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Arias-Mendoza F. In vivo magnetic resonance spectroscopy in the evaluation of mitochondrial disorders. Mitochondrion. 2004 Sep;4(5-6):491-501. doi: 10.1016/j.mito.2004.07.034. Epub 2004 Sep 30.
- Baker SK, Tarnopolsky MA. Targeting cellular energy production in neurological disorders. Expert Opin Investig Drugs. 2003 Oct;12(10):1655-79. doi: 10.1517/13543784.12.10.1655.
- Bertolino A, Frye M, Callicott JH, Mattay VS, Rakow R, Shelton-Repella J, Post R, Weinberger DR. Neuronal pathology in the hippocampal area of patients with bipolar disorder: a study with proton magnetic resonance spectroscopic imaging. Biol Psychiatry. 2003 May 15;53(10):906-13. doi: 10.1016/s0006-3223(02)01911-x.
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Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 060162
- 06-M-0162
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