Seguridad, inmunogenicidad y eficacia de las vacunas conjugadas contra Shigella en niños de 1 a 4 años en Israel
Estudio de fase 3 (seguridad, inmunogenicidad y eficacia) de vacunas conjugadas de Shigella mejoradas en niños de 1 a 4 años en Israel
La shigelosis sigue siendo una enfermedad grave y frecuente en todo el mundo. El desarrollo de vacunas ha sido difícil porque las shigelas son habitantes y patógenos de los seres humanos únicamente y no hay consenso sobre los mecanismos de inmunidad a este patógeno.
Evidencia incompleta, pero convincente, indica que un nivel crítico de suero IgG anti-LPS confiere inmunidad a la shigelosis. Datos importantes provienen de nuestro ensayo clínico en los reclutas de las Fuerzas de Defensa de Israel (FDI). Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con vacunas mostró que S. sonnei-rEPA provocó una protección del 74 % contra la shigellosis que se produjo aproximadamente 3 meses después de la vacunación (p=0,001). Esta vacuna confirió 43% (p=0.04) protección en una empresa durante un brote hasta 14 días después de la vacunación, lo que sugiere que nuestros conjugados de Shigella podrían ser valiosos en epidemias. La eficacia de S. sonnei-rEPA se correlacionó con el nivel de anticuerpos IgG inducidos por la vacuna.
La mayor incidencia, morbilidad y mortalidad de la shigelosis se da en los niños pequeños. Pero la capacidad de respuesta de los anticuerpos séricos a las vacunas basadas en polisacáridos depende de la edad y los lactantes y niños pequeños responden poco o nada tanto a la enfermedad como a la vacunación. Se demostró la seguridad e inmunogenicidad de estos conjugados de Shigella en niños de 4 a 6 años en Israel. Pero aunque el aumento de anti-LPS fue similar en los niños, el nivel de anti-LPS provocado por los conjugados fue menor que en los adultos. Mejoramos la inmunogenicidad de los conjugados de Shigella como se muestra en ratones y luego en humanos adultos. Ahora aplicamos para evaluar la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de estos conjugados mejorados en niños de 1 a 4 años en Israel.
En Israel, la shigelosis es común, especialmente en los niños. S. sonnei (Grupo D) comprende alrededor del 60% de los aislamientos seguido de S. flexneri (Grupo B): no se encuentra Shigella dysenteriae tipo 1 (Grupo A). Proponemos administrar 2 inyecciones de S. sonnei-CRM9 o S. flexneri tipo 2a-rEPAsucc con 6 semanas de diferencia de forma aleatoria doble ciego a aproximadamente 6000 niños de 1 a 4 años. Se mantendrá vigilancia activa de los vacunados para infecciones entéricas durante al menos 2 años para evaluar el efecto de la vacunación.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La shigelosis sigue siendo una enfermedad grave y frecuente en todo el mundo. El desarrollo de vacunas ha sido difícil porque las shigelas son habitantes y patógenos de los seres humanos únicamente y no hay consenso sobre el mecanismo o mecanismos de inmunidad a este patógeno.
Evidencia incompleta, pero convincente, indica que un nivel crítico de suero IgG anti-LPS confiere inmunidad a la shigelosis. Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con vacunas en reclutas de las Fuerzas de Defensa de Israel (FDI) mostró que S. sonnei-rEPA provocó una protección del 74 % contra la shigellosis que se produjo aproximadamente 3 meses después de la vacunación (p=0,001). Esta vacuna también confirió 43% (p=0.04) protección en una empresa durante un brote hasta 17 días después de la vacunación, lo que sugiere que nuestros conjugados de Shigella podrían ser valiosos en epidemias. La eficacia de S. sonnei-rEPA se correlacionó con el nivel de anticuerpos IgG inducidos por la vacuna.
La mayor incidencia, morbilidad y mortalidad de la shigelosis se da en los niños pequeños. Pero la capacidad de respuesta de los anticuerpos séricos depende de la edad y los lactantes y niños pequeños responden poco o nada a los antígenos polisacáridos después de la enfermedad, la administración de cepas atenuadas de Shigella o la vacunación con vacunas de células enteras. Se demostró la seguridad e inmunogenicidad de conjugados similares de Shigella en niños de 4 a 7 años en Israel. Pero, aunque el aumento de anti-LPS fue similar en los niños, el nivel de anti-LPS provocado por los conjugados fue menor que en los adultos. Mejoramos la inmunogenicidad de los conjugados de Shigella como se muestra en ratones y luego en humanos adultos. Ahora aplicamos para evaluar la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de estos conjugados mejorados en niños de 1 a 4 años en Israel. Además de monitorear la seguridad e inmunogenicidad de las dos vacunas contra Shigella en investigación, se mantendrá una vigilancia activa de las vacunas para infecciones entéricas durante al menos 2 años para evaluar el efecto de la vacunación.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Petach Tikva, Israel
- Schneider Childrens Hospital
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Tel Aviv, Israel
- Chaim Sheba Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Voluntarios que sean niños sanos de 1 a 4 años cuyos padres/tutores hayan leído la hoja de información proporcionada por el investigador principal y hayan firmado el formulario de consentimiento, y que estarán disponibles para el seguimiento.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: Niños con
- enfermedades crónicas que reciben medicación;
- que hayan recibido esteroides sistémicos durante el mes anterior a la vacunación contra Shigella;
- que sufrieron efectos secundarios graves después de las vacunas; y
- los que no están disponibles para el seguimiento.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Vacuna conjugada de S. sonnei
Polisacárido específico de Shigella sonnei O unido covalentemente a la exoproteína A recombinante de Pseudomonas aeruginosa
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Vacunas Shigella sonnei-rEPA y Shigella flexneri2a rEPA
Otros nombres:
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Experimental: Vacuna conjugada de S. flexneri 2a
Polisacárido específico de Shigella flexneri 2a O unido covalentemente a la exoproteína A recombinante de pseudomonas aeruginosa
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Vacunas Shigella sonnei-rEPA y Shigella flexneri2a rEPA
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: Supervisado durante 7 días por participante después de cada inyección para el grupo inicial de 500, 2 días para un estudio ampliado de hasta 5500 niños adicionales
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Número de participantes con eventos por tipo de vacuna y dosis que ocurren en >=5% de los participantes
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Supervisado durante 7 días por participante después de cada inyección para el grupo inicial de 500, 2 días para un estudio ampliado de hasta 5500 niños adicionales
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Media geométrica de los niveles de antilipopolisacárido (LPS) de inmunoglobulina G (IgG)
Periodo de tiempo: Las inyecciones se administraron con 6 semanas de diferencia y los niveles de IgG anti-LPS se determinaron >2 semanas después de la segunda dosis de vacuna. Cada uno de los 15 sitios también tomó una muestra/semana elegida al azar, durante 2 años de seguimiento y muestras de sangre de pacientes con enfermedad.
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Niveles de anti-LPS IgG homólogos relacionados con la edad
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Las inyecciones se administraron con 6 semanas de diferencia y los niveles de IgG anti-LPS se determinaron >2 semanas después de la segunda dosis de vacuna. Cada uno de los 15 sitios también tomó una muestra/semana elegida al azar, durante 2 años de seguimiento y muestras de sangre de pacientes con enfermedad.
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Porcentaje de Eficacia
Periodo de tiempo: Durante 2 años post vacunación
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El porcentaje de eficacia se define como ((tasa de enfermedad de los controles menos tasa de enfermedad de los vacunados) dividida por la tasa de enfermedad de los controles) multiplicada por 100
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Durante 2 años post vacunación
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Rachel Schneerson, MD, PDMI, NICHD, NIH
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Development of vaccines against shigellosis: memorandum from a WHO meeting. Bull World Health Organ. 1987;65(1):17-25.
- DuPont HL, Hornick RB, Snyder MJ, Libonati JP, Formal SB, Gangarosa EJ. Immunity in shigellosis. II. Protection induced by oral live vaccine or primary infection. J Infect Dis. 1972 Jan;125(1):12-6. doi: 10.1093/infdis/125.1.12. No abstract available.
- Taylor DN, Echeverria P, Blaser MJ, Pitarangsi C, Blacklow N, Cross J, Weniger BG. Polymicrobial aetiology of travellers' diarrhoea. Lancet. 1985 Feb 16;1(8425):381-3. doi: 10.1016/s0140-6736(85)91397-2.
- Hossain MA, Hasan KZ, Albert MJ. Shigella carriers among non-diarrhoeal children in an endemic area of shigellosis in Bangladesh. Trop Geogr Med. 1994;46(1):40-2.
- Huilan S, Zhen LG, Mathan MM, Mathew MM, Olarte J, Espejo R, Khin Maung U, Ghafoor MA, Khan MA, Sami Z, et al. Etiology of acute diarrhoea among children in developing countries: a multicentre study in five countries. Bull World Health Organ. 1991;69(5):549-55.
- Struelens MJ, Patte D, Kabir I, Salam A, Nath SK, Butler T. Shigella septicemia: prevalence, presentation, risk factors, and outcome. J Infect Dis. 1985 Oct;152(4):784-90. doi: 10.1093/infdis/152.4.784.
- Passwell JH, Ashkenazi S, Banet-Levi Y, Ramon-Saraf R, Farzam N, Lerner-Geva L, Even-Nir H, Yerushalmi B, Chu C, Shiloach J, Robbins JB, Schneerson R; Israeli Shigella Study Group. Age-related efficacy of Shigella O-specific polysaccharide conjugates in 1-4-year-old Israeli children. Vaccine. 2010 Mar 2;28(10):2231-2235. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.12.050. Epub 2010 Jan 5. Erratum In: Vaccine. 2019 Aug 23;37(36):5504.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 999900003
- OH00-CH-N003 (Identificador de registro: NICHD IRB)
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