Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en la leucemia (PROFIL-C)

La aspergilosis invasiva (AI), y particularmente la aspergilosis pulmonar invasiva (API), es una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes que están recibiendo quimioterapia por leucemia aguda (LA), siendo la micosis invasiva más frecuente la que se desarrolla en estos pacientes. Se ha informado aspergilosis invasiva comprobada en el 6,5% de los pacientes con leucemia aguda en un estudio multicéntrico retrospectivo (Pagano, Haematologica 2001), pero esa frecuencia puede estar subestimada, ya que es difícil obtener un diagnóstico definitivo, particularmente en pacientes con leucemia.

Cuando se aplicaron retrospectivamente los criterios de diagnóstico IFIGC/MSG/EORTC, desarrollados recientemente y reconocidos internacionalmente, a una serie consecutiva de pacientes con leucemia aguda, la frecuencia general de IPA fue del 25,3 % (probado/probable 8,5 %; posible 16,9 % ). Los criterios para el diagnóstico de API se cumplieron en el 62,8% de los infiltrados pulmonares desarrollados en pacientes con AL (probado/probable 17,1%; posible 45,7%). IPA se desarrolló tanto en pacientes con LMA como con TODOS. La IPA probada/probable se desarrolló en el 83 % de los casos durante el primer ciclo de inducción (Borlenghi, EHA 2003). Se puede estimar que tales cifras serían más altas cuando los pacientes fueran seguidos prospectivamente y estrictamente monitoreados, particularmente con antigenemia GM.

Los mecanismos por los cuales los agentes colonizadores comunes como Aspergillus spp. pueden convertirse en patógenos invasivos y causar daños severos en los tejidos son solo parcialmente conocidos. Datos experimentales recientes en modelos animales plantearon la hipótesis de que la pentraxina larga Ptx3 puede desempeñar un papel importante en la resistencia a agentes microbianos seleccionados, en particular a Aspergillus fumigatus (Garlanda, Nature 2002).

La caspofungina es una equinocandina con potente actividad antifúngica frente a especies de Aspergillus. Su mecanismo de acción difiere del de los antifúngicos utilizados hasta ahora, como la anfotericina y los azoles. Ha demostrado ser eficaz y bien tolerado, por lo que su uso está actualmente aprobado como tratamiento de rescate en pacientes con aspergilosis invasiva refractaria a anfotericina, así como para el tratamiento empírico de la neutropenia febril. De hecho, se ha evaluado recientemente como tratamiento empírico en pacientes neutropénicos con fiebre persistente de origen desconocido y ha demostrado ser igualmente eficaz y mejor tolerado que la anfotericina liposomal.

Todavía no hay datos sobre el uso de caspofungina como profilaxis primaria en pacientes con leucemia aguda, un entorno en el que la falta de tratamientos preventivos efectivos junto con el perfil de seguridad y eficacia generalmente favorable de caspofungina lo hace particularmente atractivo para la investigación.

A partir de los datos anteriores, se puede suponer que la administración de caspofungina como tratamiento profiláctico de la aspergilosis invasiva debería ser segura y bien tolerada por los pacientes que reciben quimioterapia para la leucemia aguda en el momento del diagnóstico.

Puede reducir la alta incidencia de aspergilosis pulmonar invasiva que característicamente se desarrolla durante el primer ciclo de tratamiento de inducción, evitando la morbilidad y mortalidad directas de la API y su impacto negativo en el tratamiento y pronóstico de la AL, así como los costos de diagnóstico y tratamiento de la API. .

Los niveles séricos de la pentraxina larga Ptx3 pueden tener variabilidad entre pacientes y pueden correlacionarse con el desarrollo posterior de aspergilosis invasiva.

Estos hechos llevaron al presente estudio multicéntrico, de fase II, de un solo brazo, abierto, realizado por el Grupo de Leucemia del Norte de Italia. Habrá aproximadamente 12 centros participantes, que inscribirán un total de 100 pacientes. Los pacientes recibirán caspofungina, a partir del primer día de quimioterapia de inducción para la leucemia, como una dosis diaria única por vía intravenosa a una dosis de 70 mg una vez al día. y seguido de 50 mg q.d. a partir de entonces hasta la documentación de la remisión hematológica completa después del primer ciclo de inducción o de la persistencia de la leucemia después de un ciclo de inducción y un ciclo de quimioterapia de rescate.

No se prevé estratificación. Los pacientes recibirán simultáneamente todos los medicamentos necesarios para el tratamiento de la leucemia aguda, de acuerdo con los protocolos en curso de NILG para la leucemia aguda en el momento del diagnóstico. El período de estudio continúa

El tratamiento se detendrá en presencia de cualquiera de las siguientes condiciones:

• Desarrollo de un evento adverso grave o de cualquier toxicidad de grado 3-4 atribuible a caspofungina
• Desarrollo de IPA probado/probable No está prevista una reducción de la dosis de caspofungina. La dosis de caspofungina se ajustará cuando el peso de los pacientes sea superior a 80 kg y en pacientes que estén tomando rifampicina u otros fármacos inductores de enzimas hepáticas.