Profylakse av invasive soppinfeksjoner ved leukemi (PROFIL-C)

Invasiv aspergillose (IA), og spesielt invasiv pulmonal aspergillose (IPA), er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet hos pasienter som får kjemoterapi for akutt leukemi (AL), og er den vanligste invasive mykosen som utvikler seg hos disse pasientene. Påvist invasiv aspergillose er rapportert hos 6,5 % av pasientene med akutt leukemi i en retrospektiv multisenterstudie (Pagano, Haematologica 2001), men denne frekvensen kan være undervurdert, siden det er vanskelig å få en sikker diagnose, spesielt hos leukemipasienter.

Da de nylig utviklede, internasjonalt anerkjente IFIGC/MSG/EORTC diagnostiske kriteriene ble brukt retrospektivt på en påfølgende serie akutte leukemipasienter, var den totale frekvensen av IPA 25,3 % (påvist/sannsynlig 8,5 %; mulig 16,9 % ). Kriterier for en diagnose av IPA ble oppfylt i 62,8 % av lungeinfiltratene som utviklet seg hos AL-pasienter (påvist/sannsynlig 17,1 %; mulig 45,7 %). IPA utviklet både i AML og hos ALLE pasienter. Påvist/sannsynlig IPA utviklet seg i 83 % av tilfellene i løpet av den første induksjonssyklusen (Borlenghi, EHA 2003). Det kan anslås at slike tall vil være høyere når pasienter vil bli fulgt prospektivt og strengt overvåket, spesielt med GM antigenemi.

Mekanismene som vanlige koloniseringsmidler som Aspergillus spp. kan bli invasive patogener og forårsake alvorlig vevsskade er bare delvis kjent. Nyere eksperimentelle data i dyremodeller reiste hypotesen om at det lange pentraxin Ptx3 kan spille en viktig rolle i resistens mot utvalgte mikrobielle midler, spesielt mot Aspergillus fumigatus (Garlanda, Nature 2002).

Caspofungin er et echinocandin med kraftig antifungal aktivitet mot Aspergillus-arter. Virkningsmekanismen er forskjellig fra den til soppdrepende midler som er brukt så langt, som amfotericin og azoler. Det har vist seg effektivt og godt tolerert, og bruken er derfor for tiden godkjent som bergingsbehandling hos pasienter med invasiv aspergillose som er refraktær overfor amfotericin, samt for empirisk behandling av febril nøytropeni. Faktisk har det nylig blitt evaluert som empirisk behandling hos nøytropene pasienter med vedvarende feber av ukjent opprinnelse og vist seg like effektiv og bedre tolerert enn liposomalt amfotericin.

Det er foreløpig ingen data om bruk av caspofungin som primær profylakse hos pasienter med akutt leukemi, en setting der mangelen på effektive forebyggende behandlinger sammen med den generelt gunstige sikkerhetsprofilen og effekten av caspofungin gjør det spesielt attraktivt for undersøkelser.

Det kan antas ut fra dataene ovenfor at administrering av caspofungin som profylaktisk behandling av invasiv aspergillose bør være trygg og godt tolerert av pasienter som gjennomgår kjemoterapi for akutt leukemi ved diagnose.

Det kan redusere den høye forekomsten av invasiv lungeaspergillose som karakteristisk utvikler seg i løpet av det første løpet av induksjonsbehandlingen, og unngår den direkte sykelighet og dødelighet av IPA og dens negative innvirkning på behandlingen og prognosen av AL samt kostnadene for IPA-diagnose og behandling .

Serumnivåene av det lange pentraxin Ptx3 kan ha interpasientvariasjoner og kan korrelere med den påfølgende utviklingen av invasiv aspergillose.

Disse fakta førte til den nåværende multisenter, fase II, enkeltarm, åpen studie, utført av Northern Italy Leukemia Group. Det vil være cirka 12 deltakende sentre, som vil ta opp totalt 100 pasienter. Pasienter vil motta caspofungin, fra den første dagen av induksjonskjemoterapi for leukemi, som en enkelt daglig dose intravenøst ​​i en dose på 70 mg q.d. og etterfulgt av 50 mg q.d. deretter inntil dokumentasjon av fullstendig hematologisk remisjon etter den første induksjonssyklusen eller vedvarende leukemi etter en syklus med induksjon og en syklus med bergingskjemoterapi.

Det er ikke planlagt noen stratifisering. Pasienter vil samtidig motta alle medisiner som trengs for behandling av akutt leukemi, i henhold til de pågående protokollene til NILG for akutt leukemi ved diagnose. Studietiden fortsetter

Behandlingen vil bli stoppet i nærvær av noen av følgende tilstander:

• Utvikling av en alvorlig bivirkning eller av grad 3-4 toksisitet som kan tilskrives caspofungin
• Utvikling av påvist/sannsynlig IPA Det er ikke planlagt dosereduksjon av caspofungin. Dosen av caspofungin vil bli justert når pasienten veier over 80 kg og hos pasienter som tar rifampin eller andre leverenzym-induserende legemidler.