Profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij leukemie (PROFIL-C)

Invasieve aspergillose (IA), en in het bijzonder invasieve pulmonale aspergillose (IPA), is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten die chemotherapie krijgen voor acute leukemie (AL), de meest voorkomende invasieve mycose die zich bij deze patiënten ontwikkelt. Bewezen invasieve aspergillose is gemeld bij 6,5% van de patiënten met acute leukemie in een retrospectieve multicenter studie (Pagano, Haematologica 2001), maar die frequentie kan worden onderschat, aangezien een definitieve diagnose moeilijk te verkrijgen is, vooral bij leukemiepatiënten.

Toen de recent ontwikkelde, internationaal erkende IFIGC/MSG/EORTC diagnostische criteria retrospectief werden toegepast op een opeenvolgende reeks acute leukemiepatiënten, was de totale frequentie van IPA 25,3% (bewezen/waarschijnlijk 8,5%; mogelijk 16,9% ). Aan de criteria voor een diagnose van IPA werd voldaan bij 62,8% van de longinfiltraten die zich ontwikkelden bij AL-patiënten (bewezen/waarschijnlijk 17,1%; mogelijk 45,7%). IPA ontwikkelde zich zowel bij AML als bij ALLE patiënten. Bewezen/waarschijnlijke IPA ontwikkelde zich in 83% van de gevallen tijdens de eerste inductiecyclus (Borlenghi, EHA 2003). Er kan worden geschat dat dergelijke cijfers hoger zouden zijn wanneer patiënten prospectief zouden worden gevolgd en strikt zouden worden gecontroleerd, in het bijzonder bij GM-antigenemie.

De mechanismen waarmee gemeenschappelijke koloniserende agentia zoals Aspergillus spp. invasieve ziekteverwekkers kunnen worden en ernstige weefselschade kunnen veroorzaken, zijn slechts ten dele bekend. Recente experimentele gegevens in diermodellen leidden tot de hypothese dat het lange pentraxine Ptx3 mogelijk een belangrijke rol speelt bij de resistentie tegen geselecteerde microbiële agentia, in het bijzonder tegen Aspergillus fumigatus (Garlanda, Nature 2002).

Caspofungine is een echinocandine met krachtige antischimmelactiviteit tegen Aspergillus-soorten. Het werkingsmechanisme verschilt van dat van de tot nu toe gebruikte antischimmelmiddelen, zoals amfotericine en azolen. Het is effectief gebleken en wordt goed verdragen en het gebruik ervan is daarom momenteel goedgekeurd als reddingsbehandeling bij patiënten met invasieve aspergillose die ongevoelig is voor amfotericine, evenals voor de empirische behandeling van febriele neutropenie. Het is inderdaad onlangs geëvalueerd als empirische behandeling bij neutropene patiënten met aanhoudende koorts van onbekende oorsprong en bleek even effectief en beter verdragen dan liposomaal amfotericine.

Er zijn tot nu toe geen gegevens over het gebruik van caspofungine als primaire profylaxe bij patiënten met acute leukemie, een omgeving waarin het ontbreken van effectieve preventieve behandelingen samen met het over het algemeen gunstige veiligheidsprofiel en werkzaamheid van caspofungine het bijzonder aantrekkelijk maakt voor onderzoek.

Op basis van bovenstaande gegevens kan worden verondersteld dat de toediening van caspofungine als profylactische behandeling van invasieve aspergillose veilig zou moeten zijn en goed verdragen zou moeten worden door patiënten die chemotherapie ondergaan voor acute leukemie op het moment dat de diagnose wordt gesteld.

Het kan de hoge incidentie van invasieve pulmonale aspergillose verminderen, die zich typisch ontwikkelt tijdens de eerste kuur van inductiebehandeling, waardoor de directe morbiditeit en mortaliteit van IPA en de negatieve impact ervan op de behandeling en prognose van AL, evenals de kosten voor IPA-diagnose en -behandeling worden vermeden .

De serumspiegels van het lange pentraxine Ptx3 kunnen variëren tussen patiënten en kunnen correleren met de daaropvolgende ontwikkeling van invasieve aspergillose.

Deze feiten leidden tot de huidige multicenter, fase II, eenarmige, open studie, uitgevoerd door de Northern Italy Leukemia Group. Er zullen ongeveer 12 deelnemende centra zijn, die in totaal 100 patiënten zullen inschrijven. Patiënten zullen caspofungine krijgen, vanaf de eerste dag van de inductiechemotherapie voor leukemie, als een enkele dagelijkse dosis intraveneus in een dosering van 70 mg q.d. en gevolgd door 50 mg q.d. daarna tot documentatie van volledige hematologische remissie na de eerste inductiecyclus of van persistentie van leukemie na één inductiecyclus en één cyclus van salvage-chemotherapie.

Er is geen stratificatie gepland. Patiënten zullen gelijktijdig alle medicijnen krijgen die nodig zijn voor de behandeling van acute leukemie, volgens de lopende protocollen van NILG voor acute leukemie bij diagnose. De studieperiode gaat door

De behandeling wordt stopgezet in de aanwezigheid van een van de volgende aandoeningen:

• Ontwikkeling van een ernstige bijwerking of van een graad 3-4 toxiciteit toe te schrijven aan caspofungine
• Ontwikkeling van bewezen/waarschijnlijke IPA Er is geen dosisverlaging van caspofungine gepland. De dosis caspofungine zal worden aangepast wanneer het gewicht van de patiënt meer dan 80 kg bedraagt ​​en bij patiënten die rifampicine of andere leverenzyminducerende geneesmiddelen gebruiken.