Profylakse af invasive svampeinfektioner ved leukæmi (PROFIL-C)

Invasiv aspergillose (IA), og især invasiv pulmonal aspergillose (IPA), er en vigtig årsag til morbiditet og dødelighed hos patienter, der får kemoterapi for akut leukæmi (AL), og er den mest almindelige invasive mykose, der udvikler sig hos disse patienter. Påvist invasiv aspergillose er blevet rapporteret hos 6,5 % af patienterne med akut leukæmi i et retrospektivt multicenterstudie (Pagano, Haematologica 2001), men denne hyppighed kan være undervurderet, da det er vanskeligt at opnå en sikker diagnose, især hos leukæmipatienter.

Da de nyligt udviklede, internationalt anerkendte IFIGC/MSG/EORTC diagnostiske kriterier blev anvendt retrospektivt på en på hinanden følgende serie af akut leukæmipatienter, var den samlede hyppighed af IPA 25,3 % (bevist/sandsynligvis 8,5 %; mulig 16,9 % ). Kriterier for en diagnose af IPA var opfyldt i 62,8 % af lungeinfiltrater, der udviklede sig hos AL-patienter (påvist/sandsynligt 17,1 %; mulig 45,7 %). IPA udviklet både i AML og hos ALLE patienter. Påvist/sandsynlig IPA udviklede sig i 83 % af tilfældene under den første induktionscyklus (Borlenghi, EHA 2003). Det kan anslås, at sådanne tal ville være højere, når patienter ville blive fulgt prospektivt og nøje overvåget, især med GM-antigenæmi.

De mekanismer, hvorved almindelige koloniserende midler som Aspergillus spp. kan blive invasive patogener og forårsage alvorlig vævsskade, er kun delvis kendt. Nylige eksperimentelle data i dyremodeller rejste den hypotese, at det lange pentraxin Ptx3 kan spille en vigtig rolle i resistens over for udvalgte mikrobielle midler, især over for Aspergillus fumigatus (Garlanda, Nature 2002).

Caspofungin er et echinocandin med potent antifungal aktivitet mod Aspergillus-arter. Dets virkningsmekanisme adskiller sig fra virkningsmekanismen for de antifungale midler, der hidtil er blevet brugt, såsom amphotericin og azoler. Det har vist sig effektivt og veltolereret, og dets anvendelse er derfor i øjeblikket godkendt som redningsbehandling hos patienter med invasiv aspergillose, der er refraktær over for amphotericin, såvel som til empirisk behandling af febril neutropeni. Faktisk er det for nylig blevet evalueret som empirisk behandling hos neutropene patienter med vedvarende feber af ukendt oprindelse og vist sig lige så effektiv og bedre tolereret som liposomalt amphotericin.

Der er endnu ingen data om brugen af ​​caspofungin som primær profylakse hos patienter med akut leukæmi, en situation, hvor manglen på effektive forebyggende behandlinger sammen med den generelt gunstige sikkerhedsprofil og effektivitet af caspofungin gør det særligt attraktivt at undersøge.

Det kan antages ud fra ovenstående data, at administration af caspofungin som profylaktisk behandling af invasiv aspergillose bør være sikker og veltolereret af patient, der gennemgår kemoterapi for akut leukæmi ved diagnosen.

Det kan reducere den høje forekomst af invasiv pulmonal aspergillose, som karakteristisk udvikler sig under det første forløb af induktionsbehandling, undgå den direkte sygelighed og dødelighed af IPA og dens negative indvirkning på behandlingen og prognosen af ​​AL samt omkostningerne til IPA-diagnose og behandling .

Serumniveauerne af det lange pentraxin Ptx3 kan have interpatientvariabilitet og kan korrelere med den efterfølgende udvikling af invasiv aspergillose.

Disse fakta førte til det nuværende multicenter, fase II, enkeltarmede, åbne studie, udført af Northern Italy Leukemia Group. Der vil være cirka 12 deltagende centre, som vil optage i alt 100 patienter. Patienterne vil modtage caspofungin, startende fra den første dag af induktionskemoterapi mod leukæmi, som en enkelt daglig dosis intravenøst ​​i en dosis på 70 mg q.d. og efterfulgt af 50 mg q.d. derefter indtil dokumentation for fuldstændig hæmatologisk remission efter den første induktionscyklus eller af leukæmipersistens efter én induktionscyklus og én cyklus med redningskemoterapi.

Der er ikke planlagt nogen lagdeling. Patienter vil samtidig modtage al den medicin, der er nødvendig til behandling af akut leukæmi, i henhold til NILGs løbende protokoller for akut leukæmi ved diagnosen. Studieperioden fortsætter

Behandlingen vil blive stoppet i tilfælde af en af ​​følgende tilstande:

• Udvikling af en alvorlig bivirkning eller af enhver grad 3-4 toksicitet, der kan tilskrives caspofungin
• Udvikling af dokumenteret/sandsynlig IPA Der er ikke planlagt en dosisreduktion af caspofungin. Dosis af caspofungin vil blive justeret, når patientens vægt er over 80 kg og hos patienter, der tager rifampin eller andre leverenzym-inducerende lægemidler.