Profylax av invasiva svampinfektioner vid leukemi (PROFIL-C)

Invasiv aspergillos (IA), och särskilt invasiv pulmonell aspergillos (IPA), är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet hos patienter som får kemoterapi för akut leukemi (AL), och är den vanligaste invasiva mykosen som utvecklas hos dessa patienter. Bevisad invasiv aspergillos har rapporterats hos 6,5 % av patienterna med akut leukemi i en retrospektiv multicenterstudie (Pagano, Haematologica 2001) men den frekvensen kan underskattas, eftersom det är svårt att få en säker diagnos, särskilt hos leukemipatienter.

När de nyligen utvecklade, internationellt erkända IFIGC/MSG/EORTC diagnostiska kriterierna tillämpades retrospektivt på en följd av akut leukemipatienter, var den totala frekvensen av IPA 25,3 % (bevisad/sannolikt 8,5 %; möjligen 16,9 % ). Kriterier för diagnos av IPA uppfylldes i 62,8% av lunginfiltrat som utvecklades hos AL-patienter (bevisat/troligt 17,1%; möjligen 45,7%). IPA utvecklades både vid AML och hos ALLA patienter. Beprövad/trolig IPA utvecklades i 83 % av fallen under den första induktionscykeln (Borlenghi, EHA 2003). Det kan uppskattas att sådana siffror skulle vara högre när patienter skulle följas prospektivt och strikt övervakas, särskilt med GM-antigenemi.

De mekanismer genom vilka vanliga koloniserande medel som Aspergillus spp. kan bli invasiva patogener och orsaka allvarliga vävnadsskador är endast delvis kända. Nyligen genomförda experimentella data i djurmodeller gav upphov till hypotesen att det långa pentraxinet Ptx3 kan spela en viktig roll i resistens mot utvalda mikrobiella ämnen, i synnerhet mot Aspergillus fumigatus (Garlanda, Nature 2002).

Caspofungin är ett echinocandin med potent svampdödande aktivitet mot Aspergillus-arter. Dess verkningsmekanism skiljer sig från den hos de svampdödande medel som hittills använts, som amfotericin och azoler. Det har visat sig vara effektivt och väl tolererat och dess användning är därför för närvarande godkänd som räddningsbehandling hos patienter med invasiv aspergillos som är refraktär mot amfotericin, såväl som för empirisk behandling av febril neutropeni. Det har faktiskt nyligen utvärderats som empirisk behandling hos neutropena patienter med ihållande feber av okänt ursprung och visat sig vara lika effektiv och bättre tolererad än liposomalt amfotericin.

Det finns ännu inga data om användningen av caspofungin som primär profylax hos patienter med akut leukemi, en situation där avsaknaden av effektiva förebyggande behandlingar tillsammans med den allmänt gynnsamma säkerhetsprofilen och effekten av caspofungin gör det särskilt attraktivt för utredning.

Det kan antas från ovanstående data att administrering av caspofungin som profylaktisk behandling av invasiv aspergillos bör vara säker och väl tolererad av patient som genomgår kemoterapi för akut leukemi vid diagnos.

Det kan minska den höga förekomsten av invasiv lungaspergillos som typiskt utvecklas under den första kuren av induktionsbehandling, undvika den direkta sjukligheten och dödligheten av IPA och dess negativa inverkan på behandlingen och prognosen av AL samt kostnaderna för IPA-diagnos och behandling .

Serumnivåerna av det långa pentraxinet Ptx3 kan variera mellan patienter och kan korrelera med den efterföljande utvecklingen av invasiv aspergillos.

Dessa fakta ledde till den nuvarande multicenter, fas II, enarm, öppen studie, utförd av Northern Italy Leukemia Group. Det kommer att finnas cirka 12 deltagande centra, som kommer att registrera totalt 100 patienter. Patienterna kommer att få caspofungin, från och med den första dagen av induktionskemoterapi mot leukemi, som en engångsdos intravenöst i en dos på 70 mg dagligen. och följt av 50 mg q.d. därefter tills dokumentation av fullständig hematologisk remission efter den första induktionscykeln eller av leukemibeständighet efter en cykel av induktion och en cykel av räddningskemoterapi.

Ingen stratifiering är planerad. Patienterna kommer samtidigt att få alla mediciner som behövs för behandling av akut leukemi, enligt NILGs pågående protokoll för akut leukemi vid diagnos. Studietiden fortsätter

Behandlingen kommer att avbrytas i närvaro av något av följande tillstånd:

• Utveckling av en allvarlig biverkning eller av någon grad 3-4 toxicitet som kan tillskrivas caspofungin
• Utveckling av bevisad/trolig IPA Ingen dosminskning av caspofungin är planerad. Dosen av caspofungin kommer att justeras när patientens vikt är över 80 kg och hos patienter som tar rifampin eller andra leverenzyminducerande läkemedel.