Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych w białaczce (PROFIL-C)

Inwazyjna aspergiloza (IA), a zwłaszcza inwazyjna aspergiloza płuc (IPA), jest ważną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu ostrej białaczki (AL), będąc najczęstszą inwazyjną grzybicą, która rozwija się u tych pacjentów. Udowodniona inwazyjna aspergiloza została zgłoszona u 6,5% pacjentów z ostrą białaczką w retrospektywnym wieloośrodkowym badaniu (Pagano, Haematologica 2001), ale częstość ta może być niedoszacowana, ponieważ postawienie ostatecznej diagnozy jest trudne, szczególnie u pacjentów z białaczką.

Kiedy niedawno opracowane, uznane na całym świecie kryteria diagnostyczne IFIGC/MSG/EORTC zastosowano retrospektywnie do kolejnych serii pacjentów z ostrą białaczką, ogólna częstość IPA wynosiła 25,3% (potwierdzone/prawdopodobne 8,5%; możliwe 16,9% ). Kryteria rozpoznania IPA spełniało 62,8% nacieków płucnych rozwijających się u chorych na AL (potwierdzone/prawdopodobne 17,1%; możliwe 45,7%). IPA rozwinęła się zarówno u pacjentów z AML, jak i u WSZYSTKICH. Udowodniony/prawdopodobny IPA rozwinął się w 83% przypadków podczas pierwszego cyklu indukcyjnego (Borlenghi, EHA 2003). Można oszacować, że takie liczby byłyby wyższe, gdyby pacjenci byli obserwowani prospektywnie i ściśle monitorowani, szczególnie w przypadku antygenu GM.

Mechanizmy, dzięki którym powszechne czynniki kolonizujące, takie jak Aspergillus spp. mogą stać się inwazyjnymi patogenami i spowodować poważne uszkodzenie tkanek, są znane tylko częściowo. Ostatnie dane eksperymentalne na modelach zwierzęcych podniosły hipotezę, że długa pentraksyna Ptx3 może odgrywać ważną rolę w odporności na wybrane czynniki mikrobiologiczne, w szczególności na Aspergillus fumigatus (Garlanda, Nature 2002).

Kaspofungina jest echinokandyną o silnym działaniu przeciwgrzybiczym przeciwko gatunkom Aspergillus. Jego mechanizm działania różni się od dotychczas stosowanych leków przeciwgrzybiczych, takich jak amfoterycyna i azole. Udowodniono, że jest skuteczny i dobrze tolerowany, dlatego jego stosowanie jest obecnie zatwierdzone jako leczenie ratunkowe u pacjentów z inwazyjną aspergilozą oporną na amfoterycynę, a także w empirycznym leczeniu gorączki neutropenicznej. Rzeczywiście, została niedawno oceniona jako leczenie empiryczne u pacjentów z neutropenią z uporczywą gorączką nieznanego pochodzenia i okazała się równie skuteczna i lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna.

Jak dotąd nie ma danych dotyczących stosowania kaspofunginy jako pierwotnej profilaktyki u pacjentów z ostrą białaczką, w której brak skutecznego leczenia zapobiegawczego wraz z ogólnie korzystnym profilem bezpieczeństwa i skutecznością kaspofunginy czyni ją szczególnie atrakcyjną do badań.

Na podstawie powyższych danych można postawić hipotezę, że podawanie kaspofunginy w profilaktyce inwazyjnej aspergilozy powinno być bezpieczne i dobrze tolerowane przez pacjenta poddawanego chemioterapii z powodu ostrej białaczki w chwili rozpoznania.

Może zmniejszyć częstość występowania inwazyjnej aspergilozy płucnej, która charakterystycznie rozwija się podczas pierwszego cyklu leczenia indukcyjnego, unikając bezpośredniej zachorowalności i śmiertelności IPA oraz jej negatywnego wpływu na leczenie i rokowanie AL, a także kosztów diagnostyki i leczenia IPA .

Stężenia długiej pentraksyny Ptx3 w surowicy mogą wykazywać zmienność między pacjentami i mogą korelować z późniejszym rozwojem inwazyjnej aspergilozy.

Fakty te doprowadziły do ​​obecnego, wieloośrodkowego, fazy II, otwartego badania z jedną grupą, przeprowadzonego przez Northern Italy Leukemia Group. Będzie około 12 uczestniczących ośrodków, które zapiszą łącznie 100 pacjentów. Pacjenci będą otrzymywać kaspofunginę, począwszy od pierwszego dnia chemioterapii indukcyjnej białaczki, w pojedynczej dawce dziennej dożylnie w dawce 70 mg q.d. a następnie 50 mg q.d. następnie do udokumentowania całkowitej remisji hematologicznej po pierwszym cyklu indukcyjnym lub przetrwania białaczki po jednym cyklu indukcyjnym i jednym cyklu chemioterapii ratunkowej.

Nie planuje się stratyfikacji. Pacjenci będą jednocześnie otrzymywać wszystkie leki potrzebne do leczenia ostrej białaczki, zgodnie z trwającymi protokołami NILG dla ostrej białaczki w chwili rozpoznania. Okres nauki trwa

Leczenie zostanie przerwane w przypadku wystąpienia któregokolwiek z następujących warunków:

• Wystąpienie ciężkiego zdarzenia niepożądanego lub jakiejkolwiek toksyczności stopnia 3-4 związanej z kaspofunginą
• Opracowanie potwierdzonego/prawdopodobnego IPA Nie planuje się zmniejszenia dawki kaspofunginy. Dawka kaspofunginy zostanie dostosowana, gdy masa ciała pacjenta przekroczy 80 kg oraz u pacjentów przyjmujących ryfampicynę lub inne leki indukujące enzymy wątrobowe.