Профилактика грибковых инвазивных инфекций при лейкозах (PROFIL-C)

Инвазивный аспергиллез (ИА), и особенно инвазивный аспергиллез легких (ИПА), является важной причиной заболеваемости и смертности у пациентов, получающих химиотерапию по поводу острого лейкоза (ОЛ), являясь наиболее частым инвазивным микозом, развивающимся у этих пациентов. Доказанный инвазивный аспергиллез был зарегистрирован у 6,5% пациентов с острым лейкозом в ретроспективном многоцентровом исследовании (Pagano, Haematologica 2001), но эта частота может быть недооценена, поскольку точный диагноз установить трудно, особенно у пациентов с лейкемией.

Когда недавно разработанные, международно признанные диагностические критерии IFIGC/MSG/EORTC были ретроспективно применены к последовательной серии пациентов с острым лейкозом, общая частота ИАЛ составила 25,3% (доказанные/вероятные 8,5%; возможные 16,9%). ). Критерии диагноза ИЛА соответствовали 62,8% легочных инфильтратов, развивающихся у больных ОЛ (доказанные/вероятные 17,1%; вероятные 45,7%). ИАЛ развивался как при ОМЛ, так и у ВСЕХ больных. Доказанный/вероятный ИАЛ развился в 83% случаев во время первого индукционного цикла (Borlenghi, EHA 2003). Можно предположить, что такие цифры были бы выше, если бы пациенты находились под проспективным и строгим наблюдением, особенно с антигенемией GM.

Механизмы, с помощью которых распространенные колонизирующие агенты, такие как Aspergillus spp. могут стать инвазивными патогенами и вызвать серьезное повреждение тканей, известны лишь частично. Недавние экспериментальные данные на животных моделях позволили предположить, что длинный пентраксин Ptx3 может играть важную роль в устойчивости к отдельным микробным агентам, в частности к Aspergillus fumigatus (Garlanda, Nature 2002).

Каспофунгин представляет собой эхинокандин с мощной противогрибковой активностью в отношении видов Aspergillus. Его механизм действия отличается от механизма действия противогрибковых средств, используемых до сих пор, таких как амфотерицин и азолы. Он доказал свою эффективность и хорошую переносимость, и поэтому его использование в настоящее время одобрено в качестве терапии спасения у пациентов с инвазивным аспергиллезом, рефрактерным к амфотерицину, а также для эмпирического лечения фебрильной нейтропении. Действительно, недавно он был оценен в качестве эмпирического лечения пациентов с нейтропенией и персистирующей лихорадкой неизвестного происхождения и оказался столь же эффективным и лучше переносимым, чем липосомальный амфотерицин.

Пока еще нет данных об использовании каспофунгина в качестве первичной профилактики у пациентов с острым лейкозом, в условиях которого отсутствие эффективного профилактического лечения вместе с в целом благоприятным профилем безопасности и эффективностью каспофунгина делает его особенно привлекательным для исследований.

На основании приведенных выше данных можно предположить, что введение каспофунгина в качестве профилактического лечения инвазивного аспергиллеза должно быть безопасным и хорошо переносимым пациентом, проходящим химиотерапию по поводу острого лейкоза при постановке диагноза.

Это может снизить высокую заболеваемость инвазивным аспергиллезом легких, который характерно развивается во время первого курса индукционного лечения, избегая прямой заболеваемости и смертности от ИАЛ и ее негативного влияния на лечение и прогноз ОЛ, а также затраты на диагностику и лечение ИЛА. .

Уровни длинного пентраксина Ptx3 в сыворотке могут иметь вариабельность у разных пациентов и могут коррелировать с последующим развитием инвазивного аспергиллеза.

Эти факты привели к настоящему многоцентровому открытому исследованию фазы II с одной группой, проведенному Группой лейкемии Северной Италии. Будет около 12 участвующих центров, в которых будет зарегистрировано в общей сложности 100 пациентов. Пациенты будут получать каспофунгин, начиная с первого дня индукционной химиотерапии по поводу лейкемии, в виде однократной суточной дозы внутривенно в дозе 70 мг 4 раза в сутки. и затем 50 мг q.d. после этого до документального подтверждения полной гематологической ремиссии после первого индукционного цикла или сохранения лейкемии после одного индукционного цикла и одного цикла спасительной химиотерапии.

Стратификация не планируется. Пациенты будут одновременно получать все лекарства, необходимые для лечения острого лейкоза, в соответствии с текущими протоколами NILG для острого лейкоза при постановке диагноза. Учебный период продолжается

Лечение прекращают при наличии любого из следующих состояний:

• Развитие тяжелого нежелательного явления или любой токсичности 3-4 степени, связанной с каспофунгином
• Разработка доказанного/вероятного ИФА Снижение дозы каспофунгина не планируется. Дозу каспофунгина корректируют, если вес пациента превышает 80 кг, а также у пациентов, принимающих рифампицин или другие препараты, индуцирующие ферменты печени.