Profilaxia de Infecções Fúngicas Invasivas em Leucemia (PROFIL-C)

A aspergilose invasiva (AI), e particularmente a aspergilose pulmonar invasiva (IPA), é uma importante causa de morbidade e mortalidade em pacientes que estão recebendo quimioterapia para leucemia aguda (AL), sendo a micose invasiva mais comum que se desenvolve nesses pacientes. A aspergilose invasiva comprovada foi relatada em 6,5% dos pacientes com leucemia aguda em um estudo multicêntrico retrospectivo (Pagano, Haematologica 2001), mas essa frequência pode ser subestimada, pois o diagnóstico definitivo é difícil de obter, principalmente em pacientes leucêmicos.

Quando os critérios diagnósticos IFIGC/MSG/EORTC recentemente desenvolvidos e reconhecidos internacionalmente foram aplicados retrospectivamente a uma série consecutiva de pacientes com leucemia aguda, a frequência geral de IPA foi de 25,3% (comprovado/provável 8,5%; possível 16,9% ). Os critérios para o diagnóstico de API foram preenchidos em 62,8% dos infiltrados pulmonares desenvolvidos em pacientes com AL (comprovado/provável 17,1%; possível 45,7%). IPA desenvolvido em AML e em todos os pacientes. A IPA comprovada/provável desenvolveu-se em 83% dos casos durante o primeiro ciclo de indução (Borlenghi, EHA 2003). Pode-se estimar que tais números seriam maiores quando os pacientes fossem acompanhados prospectivamente e rigorosamente monitorados, principalmente com antigenemia GM.

Os mecanismos pelos quais agentes colonizadores comuns como Aspergillus spp. podem se tornar patógenos invasivos e causar danos graves aos tecidos são apenas parcialmente conhecidos. Dados experimentais recentes em modelos animais levantaram a hipótese de que a longa pentraxina Ptx3 pode desempenhar um papel importante na resistência a agentes microbianos selecionados, em particular ao Aspergillus fumigatus (Garlanda, Nature 2002).

A caspofungina é uma equinocandina com potente atividade antifúngica contra espécies de Aspergillus. Seu mecanismo de ação difere dos antifúngicos até então utilizados, como a anfotericina e os azólicos. Tem se mostrado eficaz e bem tolerado e, portanto, seu uso está atualmente aprovado como tratamento de resgate em pacientes com aspergilose invasiva refratária à anfotericina, bem como para o tratamento empírico da neutropenia febril. De fato, foi recentemente avaliado como tratamento empírico em pacientes neutropênicos com febre persistente de origem desconhecida e provou ser igualmente eficaz e melhor tolerado do que a anfotericina lipossomal.

Ainda não existem dados sobre o uso de caspofungina como profilaxia primária em pacientes com leucemia aguda, um cenário no qual a falta de tratamentos preventivos eficazes, juntamente com o perfil de segurança e eficácia geralmente favoráveis ​​da caspofungina, torna-a particularmente atraente para investigação.

Pode-se supor a partir dos dados acima que a administração de caspofungina como tratamento profilático de aspergilose invasiva deve ser segura e bem tolerada por pacientes submetidos a quimioterapia para leucemia aguda no momento do diagnóstico.

Pode reduzir a alta incidência de aspergilose pulmonar invasiva que se desenvolve caracteristicamente durante o primeiro curso do tratamento de indução, evitando a morbidade e mortalidade direta da API e seu impacto negativo no tratamento e prognóstico da AL, bem como os custos para o diagnóstico e tratamento da API .

Os níveis séricos da longa pentraxina Ptx3 podem ter variabilidade interpaciente e podem se correlacionar com o desenvolvimento subsequente de aspergilose invasiva.

Esses fatos levaram ao presente estudo multicêntrico, fase II, braço único, aberto, realizado pelo Grupo de Leucemia do Norte da Itália. Haverá aproximadamente 12 centros participantes, que irão inscrever um total de 100 pacientes. Os pacientes receberão caspofungina, a partir do primeiro dia de quimioterapia de indução para leucemia, em dose única diária por via intravenosa na dosagem de 70 mg q.d. e seguido por 50 mg q.d. posteriormente até a documentação de remissão hematológica completa após o primeiro ciclo de indução ou de persistência da leucemia após um ciclo de indução e um ciclo de quimioterapia de resgate.

Nenhuma estratificação é planejada. Os pacientes receberão simultaneamente todos os medicamentos necessários para o tratamento da leucemia aguda, de acordo com os protocolos em andamento do NILG para leucemia aguda no momento do diagnóstico. O período de estudos continua

O tratamento será interrompido na presença de qualquer uma das seguintes condições:

• Desenvolvimento de um evento adverso grave ou de qualquer toxicidade de grau 3-4 atribuível à caspofungina
• Desenvolvimento de IPA comprovada/provável Nenhuma redução da dose de caspofungina está planejada. A dose de caspofungina será ajustada quando o peso do paciente for superior a 80 kg e em pacientes tomando rifampicina ou outras drogas indutoras de enzimas hepáticas.