Profilassi delle infezioni fungine invasive nella leucemia (PROFIL-C)

L'aspergillosi invasiva (IA), e in particolare l'aspergillosi polmonare invasiva (IPA), è un'importante causa di morbilità e mortalità nei pazienti sottoposti a chemioterapia per leucemia acuta (AL), essendo la micosi invasiva più comune che si sviluppa in questi pazienti. Aspergillosi invasiva dimostrata è stata riportata nel 6,5% dei pazienti con leucemia acuta in uno studio multicentrico retrospettivo (Pagano, Haematologica 2001) ma tale frequenza può essere sottostimata, dal momento che è difficile ottenere una diagnosi definitiva, in particolare nei pazienti leucemici.

Quando i criteri diagnostici IFIGC/MSG/EORTC recentemente sviluppati e riconosciuti a livello internazionale sono stati applicati retrospettivamente a una serie consecutiva di pazienti affetti da leucemia acuta, la frequenza complessiva di IPA era del 25,3% (provato/probabile 8,5%; possibile 16,9% ). I criteri per una diagnosi di IPA sono stati soddisfatti nel 62,8% degli infiltrati polmonari che si sviluppano in pazienti con AL (provato/probabile 17,1%; possibile 45,7%). L'IPA si è sviluppato sia nei pazienti con LMA che in TUTTI. L'IPA provata/probabile si è sviluppata nell'83% dei casi durante il primo ciclo di induzione (Borlenghi, EHA 2003). Si può stimare che tali cifre sarebbero più elevate quando i pazienti sarebbero seguiti in modo prospettico e strettamente monitorati, in particolare con l'antigenemia GM.

I meccanismi attraverso i quali agenti colonizzatori comuni come Aspergillus spp. possono diventare patogeni invasivi e causare gravi danni ai tessuti sono solo parzialmente noti. Recenti dati sperimentali in modelli animali hanno sollevato l'ipotesi che la lunga pentraxina Ptx3 possa giocare un ruolo importante nella resistenza ad agenti microbici selezionati, in particolare ad Aspergillus fumigatus (Garlanda, Nature 2002).

Caspofungin è un echinocandina con potente attività antimicotica contro le specie Aspergillus. Il suo meccanismo d'azione differisce da quello degli agenti antimicotici finora utilizzati, come l'amfotericina e gli azoli. Si è dimostrato efficace e ben tollerato e il suo uso è pertanto attualmente approvato come trattamento di salvataggio in pazienti con aspergillosi invasiva refrattaria all'amfotericina, nonché per il trattamento empirico della neutropenia febbrile. Infatti è stata recentemente valutata come trattamento empirico in pazienti neutropenici con febbre persistente di origine sconosciuta e si è dimostrata ugualmente efficace e meglio tollerata rispetto all'amfotericina liposomiale.

Non ci sono ancora dati sull'uso di caspofungin come profilassi primaria nei pazienti con leucemia acuta, un contesto in cui la mancanza di trattamenti preventivi efficaci insieme al profilo di sicurezza ed efficacia generalmente favorevole di caspofungin lo rende particolarmente attraente per le indagini.

Si può ipotizzare dai dati sopra riportati che la somministrazione di caspofungin come trattamento profilattico dell'aspergillosi invasiva dovrebbe essere sicura e ben tollerata dal paziente sottoposto a chemioterapia per leucemia acuta alla diagnosi.

Può ridurre l'elevata incidenza di aspergillosi polmonare invasiva che si sviluppa tipicamente durante il primo ciclo di trattamento di induzione, evitando la morbilità e la mortalità dirette dell'IPA e il suo impatto negativo sul trattamento e sulla prognosi dell'AL nonché i costi per la diagnosi e il trattamento dell'IPA .

I livelli sierici della pentraxina lunga Ptx3 possono presentare variabilità interpaziente e possono essere correlati al successivo sviluppo di aspergillosi invasiva.

Questi fatti hanno portato al presente studio multicentrico, di fase II, a braccio singolo, aperto, condotto dal Northern Italy Leukemia Group. Ci saranno circa 12 centri partecipanti, che arruoleranno un totale di 100 pazienti. I pazienti riceveranno caspofungin, a partire dal primo giorno di chemioterapia di induzione per la leucemia, come singola dose giornaliera per via endovenosa al dosaggio di 70 mg q.d. e seguito da 50 mg q.d. successivamente fino alla documentazione della remissione ematologica completa dopo il primo ciclo di induzione o della persistenza della leucemia dopo un ciclo di induzione e un ciclo di chemioterapia di salvataggio.

Non è prevista alcuna stratificazione. I pazienti riceveranno contemporaneamente tutti i farmaci necessari per il trattamento della leucemia acuta, secondo i protocolli in corso di NILG per la leucemia acuta alla diagnosi. Il periodo di studio continua

Il trattamento verrà interrotto in presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni:

• Sviluppo di un evento avverso grave o di qualsiasi tossicità di grado 3-4 attribuibile a caspofungin
• Sviluppo di IPA provato/probabile Non è prevista alcuna riduzione della dose di caspofungin. La dose di caspofungin sarà aggiustata quando il peso dei pazienti è superiore a 80 kg e nei pazienti che assumono rifampicina o altri farmaci che inducono gli enzimi epatici.