Prophylaxie des infections fongiques invasives dans la leucémie (PROFIL-C)

L'aspergillose invasive (IA), et en particulier l'aspergillose pulmonaire invasive (IPA), est une cause importante de morbidité et de mortalité chez les patients qui reçoivent une chimiothérapie pour une leucémie aiguë (LA), étant la mycose invasive la plus courante qui se développe chez ces patients. Une aspergillose invasive avérée a été rapportée chez 6,5% des patients atteints de leucémie aiguë dans une étude multicentrique rétrospective (Pagano, Haematologica 2001) mais cette fréquence peut être sous-estimée, car le diagnostic définitif est difficile à obtenir, en particulier chez les patients leucémiques.

Lorsque les critères de diagnostic IFIGC/MSG/EORTC récemment développés et internationalement reconnus ont été appliqués rétrospectivement à une série consécutive de patients atteints de leucémie aiguë, la fréquence globale de l'IPA était de 25,3 % (prouvé/probable 8,5 % ; possible 16,9 % ). Les critères de diagnostic d'IPA étaient remplis dans 62,8 % des infiltrats pulmonaires se développant chez les patients AL (prouvés/probables 17,1 % ; possibles 45,7 %). L'IPA s'est développée à la fois dans la LAM et chez les patients atteints de LAL. Une IPA avérée/probable s'est développée dans 83 % des cas au cours du premier cycle d'induction (Borlenghi, EHA 2003). On peut estimer que ces chiffres seraient plus élevés lorsque les patients seraient suivis de manière prospective et strictement surveillés, en particulier avec l'antigénémie GM.

Les mécanismes par lesquels des agents colonisateurs courants comme Aspergillus spp. peuvent devenir des agents pathogènes invasifs et causer de graves dommages aux tissus ne sont que partiellement connus. Des données expérimentales récentes sur des modèles animaux ont soulevé l'hypothèse que la pentraxine longue Ptx3 pourrait jouer un rôle important dans la résistance à certains agents microbiens, en particulier à Aspergillus fumigatus (Garlanda, Nature 2002).

La caspofungine est une échinocandine dotée d'une puissante activité antifongique contre les espèces d'Aspergillus. Son mécanisme d'action diffère de celui des agents antifongiques utilisés jusqu'à présent, comme l'amphotéricine et les azoles. Il s'est avéré efficace et bien toléré et son utilisation est donc actuellement approuvée comme traitement de rattrapage chez les patients atteints d'aspergillose invasive réfractaire à l'amphotéricine, ainsi que pour le traitement empirique de la neutropénie fébrile. En effet, elle a été récemment évaluée comme traitement empirique chez les patients neutropéniques présentant une fièvre persistante d'origine inconnue et s'est avérée aussi efficace et mieux tolérée que l'amphotéricine liposomale.

Il n'existe pas encore de données sur l'utilisation de la caspofungine en prophylaxie primaire chez les patients atteints de leucémie aiguë, un contexte dans lequel le manque de traitements préventifs efficaces ainsi que le profil d'innocuité et l'efficacité généralement favorables de la caspofungine la rendent particulièrement attrayante pour l'investigation.

On peut supposer à partir des données ci-dessus que l'administration de caspofungine comme traitement prophylactique de l'aspergillose invasive devrait être sûre et bien tolérée par les patients subissant une chimiothérapie pour une leucémie aiguë au moment du diagnostic.

Il peut réduire l'incidence élevée de l'aspergillose pulmonaire invasive qui se développe de manière caractéristique au cours du premier traitement d'induction, en évitant la morbidité et la mortalité directes de l'API et son impact négatif sur le traitement et le pronostic de l'AL ainsi que les coûts de diagnostic et de traitement de l'API. .

Les taux sériques de la longue pentraxine Ptx3 peuvent avoir une variabilité inter-patients et peuvent être en corrélation avec le développement ultérieur de l'aspergillose invasive.

Ces faits ont conduit à la présente étude multicentrique, de phase II, à un seul bras, ouverte, réalisée par le Northern Italy Leukemia Group. Il y aura environ 12 centres participants, qui inscriront un total de 100 patients. Les patients recevront de la caspofongine, à partir du premier jour de la chimiothérapie d'induction de la leucémie, en une seule dose quotidienne par voie intraveineuse à la posologie de 70 mg q.d. et suivi de 50 mg q.d. par la suite jusqu'à la documentation d'une rémission hématologique complète après le premier cycle d'induction ou de la persistance de la leucémie après un cycle d'induction et un cycle de chimiothérapie de rattrapage.

Aucune stratification n'est prévue. Les patients recevront simultanément tous les médicaments nécessaires au traitement de la leucémie aiguë, conformément aux protocoles en cours du NILG pour la leucémie aiguë au moment du diagnostic. La période d'études se poursuit

Le traitement sera arrêté en présence de l'une des conditions suivantes :

• Développement d'un événement indésirable grave ou de toute toxicité de grade 3-4 attribuable à la caspofongine
• Développement d'IPA prouvé/probable Aucune réduction de la dose de caspofungine n'est prévue. La dose de caspofungine sera ajustée lorsque le poids du patient est supérieur à 80 kg et chez les patients prenant de la rifampicine ou d'autres médicaments inducteurs d'enzymes hépatiques.