Linfocitos anti-MART-1 F5 para tratar pacientes con melanoma de alto riesgo
Transferencia de células T autólogas transducidas con el receptor de células T F5 anti-MART-1 en melanoma de alto riesgo
Fondo:
- El antígeno del melanoma reconocido por las células T (MART-1) es un gen que está presente en las células del melanoma.
- Este estudio prueba un tratamiento experimental que utiliza los propios linfocitos del paciente (un tipo de glóbulo blanco), que se seleccionan especialmente y se modifican genéticamente con un gen llamado células transducidas anti-MART-1 (F5) para atacar y destruir su tumor. Algunas de las células se administran como infusión y otras como vacuna.
- Las células anti-MART-1 F5 se están estudiando actualmente en otros pacientes en combinación con quimioterapia y terapia con IL-2 (aldesleucina).
Objetivos:
-Para determinar si el tratamiento anti-MART-1 F5 puede mejorar la capacidad del sistema inmunitario para reducir los tumores y prevenir la recurrencia del melanoma.
Elegibilidad:
- Pacientes de 18 años de edad y mayores a los que se les ha extirpado el melanoma y actualmente están libres de enfermedad, pero que tienen riesgo de recurrencia.
- Pacientes que no tienen melanoma ocular o de mucosas.
- Pacientes con antígenos leucocitarios humanos de tipo tisular (HLA-A)*0201).
Diseño:
- Evaluación: los pacientes se someten a exploraciones, radiografías, pruebas de laboratorio, otras pruebas según sea necesario y leucaféresis, un procedimiento para recolectar glóbulos blancos para modificarlos en el laboratorio y luego reinfundirlos en el paciente.
Los pacientes se asignan a uno de cuatro grupos de estudio:
- El grupo 1 recibe células anti-MART-1 F5 mediante una infusión de 30 minutos a través de una vena el día 0.
- El grupo 2 recibe células anti-MART-1 F5 el día 0, seguido de inyecciones de la vacuna MART-1, que contiene MART-1 y un líquido a base de aceite llamado Montanide ISA-51 VG. La vacuna se repite el día 30.
- El grupo 3 recibe células F5 anti-MART-1 el día 0 seguido de inyecciones de IL-2 en dosis bajas durante 5 días (días 0-4).
- El grupo 4 recibe células anti-MART-1 F5 el día 0 seguido de la vacuna MART-1 y dosis bajas de IL-2 durante 5 días. La vacuna se repite el día 30.
- Recuperación: Los pacientes son monitoreados de cerca y se les administran medicamentos para prevenir o tratar cualquier efecto secundario de la terapia.
- Leucoféresis: Los pacientes se someten a leucoféresis 1 y 3 meses después de la terapia para recolectar células para examinar los efectos del tratamiento en el sistema inmunitario.
- Seguimiento: Los pacientes regresan a los Institutos Nacionales de Salud (NIH) 35 días después de completar el tratamiento y luego a los 3 meses y cada 6 meses a partir de entonces para evaluación con un examen físico, revisión de efectos secundarios, pruebas de laboratorio y tomografías. Se hacen análisis de sangre a los 3, 6 y 12 meses después del tratamiento y luego una vez al año. Se puede solicitar una biopsia después de que termine el tratamiento para examinar los efectos del tratamiento en el sistema inmunitario. Todos los pacientes regresan a NIH para un examen físico una vez al año durante 5 años y luego completan un cuestionario de seguimiento durante otros 10 años.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Fondo:
Hemos diseñado linfocitos de sangre periférica humana (PBL) para expresar un receptor de células T (TCR) anti-MART-1 que reconoce un epítopo restringido HLA-A*0201 derivado del clon DMF5 de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL).
Construimos un único vector retroviral que codifica cadenas alfa y beta y puede mediar la transferencia genética de este receptor de células T (TCR) con alta eficiencia sin necesidad de realizar ninguna selección.
En cocultivos con melanoma positivo para HLA-A*0201, las células T transducidas con anti-MART-1 F5 TCR secretaron una cantidad significativa de IFN- pero no se observó una secreción significativa en los cocultivos de control con líneas celulares.
El PBL transducido con anti-MART-1 F5 TCR podría eliminar eficazmente los tumores positivos para HLA-A*0201. Hubo poco o ningún reconocimiento de células de fibroblastos normales.
Este TCR es más de 10 veces más reactivo con células de melanoma que el MART-1 F4 TCR que medió la regresión tumoral en dos pacientes con melanoma metastásico.
Se ha demostrado que los poxvirus que codifican antígenos de melanoma, similares a la vacuna ALVAC MART-1, inmunizan con éxito a los pacientes contra estos antígenos.
Objetivos:
Objetivos principales:
Evaluar la capacidad de cuatro estrategias diferentes para mejorar la persistencia de las células T antitumorales en la circulación a los 5-10 días y a los 31-35 días después del tratamiento (definidas como células F5 en las cohortes 1 y 2, y aldesleukina en las cohortes 3 y 4) y potencialmente seleccionar una estrategia para estudio adicional.
Con la Enmienda E, el objetivo principal es evaluar la capacidad de tres estrategias diferentes para mejorar la persistencia de las células T antitumorales en la circulación a los 5-10 días y a los 31-35 días después del tratamiento (definidas como células F5 en la cohorte 5 , aldesleucina en la cohorte 6 y la vacuna ALVAC MART-1 en la cohorte 7) y potencialmente seleccionar una estrategia para estudios adicionales.
Elegibilidad:
Los pacientes con HLA-A*0201 positivo y mayores de 18 años deben tener:
- melanomas primarios con lesiones ulceradas y mayores o iguales a 2,0 mm, o cualquier lesión que sea mayor o igual a 4,0 mm de espesor, o mayor o igual a 1 ganglio linfático positivo, o recurrencia local, o enfermedad metastásica resecada , dentro de los 6 meses de la resección quirúrgica.
- debe estar clínicamente libre de enfermedad en el momento del ingreso al protocolo según lo documentado por estudios radiológicos dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso del paciente.
- puede haber recibido tratamiento adyuvante previo con inmunoterapia, incluido interferón, siempre que hayan transcurrido 3 semanas desde la terapia sistémica previa.
- Valores normales para valores básicos de laboratorio.
Los pacientes pueden no tener:
- melanoma ocular o mucoso;
- sido inmunizado previamente con MART-1;
- enfermedades médicas importantes concurrentes;
- cualquier forma de inmunodeficiencia primaria o secundaria;
- hipersensibilidad grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio;
Diseño:
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) obtenidas por leucaféresis (aproximadamente 1 x 10^10 células) se cultivarán en presencia de anti-CD3 (OKT3) y aldesleucina para estimular el crecimiento de células T.
La transducción se inicia mediante la exposición de aproximadamente 10 ^ 8 a 5 veces 10 ^ 9 células al sobrenadante del vector retroviral que contiene los genes anti-MART-1 F5 TCR. Estas células transducidas (llamadas células F5) se expandirán y analizarán para determinar su actividad antitumoral.
Las células F5 se administrarán por vía intravenosa a una dosis de 1 x 10^9 a 7 x 10^10 células.
Los pacientes serán aleatorizados en una de las siguientes cuatro cohortes:
- Células F5 solo en el día 0
- Células F5 el día 0 seguido de la inyección subcutánea de 1,0 mg de péptido MART-1:26-35(27L) en Montanide ISA-51 VG el día 0 y el día 30.
- Células F5 el día 0 seguido de la inyección subcutánea de 125.000 UI/kg/día de aldesleukina los días 0-4.
Células F5 el día 0 más péptido MART-1:26-35(27L) en Montanide ISA-51 VG el día 0 y el día 30, y 125.000 UI/kg de aldesleukina los días 0-4.
A partir de la enmienda E, las cuatro cohortes anteriores se cerrarán para la acumulación y los pacientes se asignarán al azar a las siguientes cohortes:
- Células F5 el día 0 después de la inyección subcutánea de la vacuna ALVAC MART-1. La segunda dosis de la vacuna ALVAC MART-1 se administra el día 14.
- Células F5 el día 0 después de la inyección subcutánea de la vacuna ALVAC MART-1 y luego la inyección subcutánea de 125 000 UI/kg/día de aldesleucina los días 0-4. La segunda dosis de la vacuna ALVAC MART-1 se administra el día 14.
- Vacuna ALVAC MART-1 los días 0 y 14.
Los pacientes se someterán a una evaluación completa con examen físico, tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis (solo 3 meses en adelante) y evaluación de laboratorio clínico el día 35 y 3 meses después del tratamiento y luego cada seis meses o hasta que finalice el estudio. se cumplen los criterios.
Cada una de las cohortes se llevará a cabo utilizando un diseño MiniMax de dos etapas. Este diseño intentará determinar si cada una de las modalidades de administración puede producir la persistencia de las células transferidas a una frecuencia mayor o igual al 5 por ciento del grupo circulante de diferenciación 8 (CD8) más células en el 35 por ciento de los pacientes en lugar de indeseablemente bajo (15 por ciento), con un 3 por ciento de probabilidad de aceptar un mal horario y un 15 por ciento de probabilidad de rechazar un buen horario.
Inicialmente, se inscribirán 22 pacientes en cada cohorte. Si se observan cuatro respuestas inmunológicas (persistencia) en una cohorte determinada, se produciría una acumulación de 39 pacientes. La cohorte con el mayor número de pacientes que muestren persistencia se considerará inmunológicamente activa y merecerá un mayor desarrollo. Si este brazo tiene menos de 11 de 39 pacientes con persistencia, no se considerará digno de consideración adicional.
A partir de la enmienda E, se inscribirán 10 pacientes en cada nueva cohorte (cohortes 5-7). Si en cualquiera de los tres brazos, hay 2 o más de 10 pacientes con 5 % de células CD8+ circulantes, entonces esta cohorte se considerará digna de consideración adicional.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Cancer Institute (NCI), 9000 Rockville Pike
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- Melanomas primarios con lesiones ulceradas y mayores o iguales a 2,0 mm, o cualquier lesión mayor o igual a 4,0 mm de espesor, o mayor o igual a 1 ganglio linfático positivo, o recidiva local, o enfermedad metastásica resecada , dentro de los 6 meses posteriores a la resección quirúrgica se considerará. Los pacientes deben estar clínicamente libres de enfermedad en el momento del ingreso al protocolo según lo documentado por estudios radiológicos dentro de las 6 semanas posteriores al ingreso del paciente. Los pacientes deben tener confirmación patológica de melanoma cutáneo, con diapositivas revisadas en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (Departamento de Anatomía Patológica), y si el diagnóstico no se confirma, el paciente será excluido del estudio.
- Antígenos leucocitarios humanos (HLA-A) 0201 positivo.
- Edad mayor o igual a 18 años.
- Estado funcional clínico del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
- Capaz de comprender y firmar el Documento de Consentimiento Informado.
- Los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a practicar un control de la natalidad eficaz durante este ensayo porque se desconoce el potencial de efectos teratogénicos. El control de la natalidad efectivo requiere el uso de un método efectivo de la siguiente lista: Abstinencia, Dispositivo intrauterino (DIU); hormonales (píldoras anticonceptivas, inyecciones, implantes); Ligadura de trompas; Capuchón cervical; o Vasectomía de la pareja
- Los pacientes pueden haber recibido tratamiento adyuvante previo con inmunoterapia, incluido interferón, siempre que hayan transcurrido 3 semanas desde la terapia sistémica previa.
Serología:
- Seronegativo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son seropositivos para el VIH pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
- Seronegativo para el antígeno de la hepatitis B y el anticuerpo de la hepatitis C, a menos que el antígeno sea negativo (el tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto y estas condiciones pueden tener posibles efectos en el sistema inmunitario).
Hematología:
- Recuento absoluto de neutrófilos superior a 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim.
- Glóbulos blancos (WBC) (más de 3000/mm^3).
- Recuento de plaquetas superior a 90.000/mm^3.
- Hemoglobina superior a 8,0 g/dl.
Química:
- Alanina aminotransferasa sérica (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) menor o igual a 2,5 veces el límite superior de lo normal.
- Creatinina sérica menor o igual a 1,6 mg/dl.
- Bilirrubina total menor o igual a 1,5 mg/dl, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total menor a 3,0 mg/dl.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Melanoma ocular o de mucosas.
- Someterse o haberse sometido en las últimas 3 semanas a cualquier tratamiento sistémico, excepto cirugía para su cáncer, y debe haberse recuperado a un grado 1 de cualquier efecto adverso del tratamiento antes del ingreso, que no sean aquellos que no tienen implicaciones clínicas, p. vitíligo, alopecia.
- Tiene una enfermedad autoinmune (como colitis autoinmune o enfermedad de Crohn) o cualquier enfermedad de inmunodeficiencia conocida, como lo demuestra un recuento anormal de glóbulos blancos (WBC).
- Tratamiento concomitante con esteroides sistémicos.
- Hipersensibilidad sistémica conocida a cualquiera de los componentes de la vacuna, incluidos los productos de huevo o la neomicina.
- Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé.
- Tienen infecciones sistémicas activas, incluidas infecciones oportunistas concurrentes (el tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que tienen una competencia inmunológica disminuida pueden responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
- Inmunización previa con antígeno de melanoma reconocido por células T (MART-1).
- Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo I - Células Adj-4 A2 F5
Los pacientes reciben linfocitos de sangre periférica (LSP) transducidos por anti-MART-1 F5 TCR por vía intravenosa (IV) durante 20-30 minutos el día 0. 1 x 10e9 a 5 x 10e10 IV.
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Administrado por vía intravenosa (IV)
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Experimental: Células Arm II-Adj-4 A2 F5 + MART-1: 26-35 (27L) Péptido
Los pacientes reciben PBL anti-MART-1 F5 TCR transducidos como en el grupo I y MART-1:26-35(27L) vacuna peptídica emulsionada en Montanide ISA-51 por vía subcutánea (SC) los días 0 y 30. 1 x 10e9 a 5 x 10e10 IV + 1,0 mg de péptido por vía subcutánea.
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Administrado por vía intravenosa (IV)
Administrado por vía subcutánea
Administrado por vía subcutánea
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Experimental: Brazo III-Adj-4 Células A2 F5 + SQ IL-2
Los pacientes reciben PBL transducidos con anti-MART-1 F5 TCR como en el brazo I y aldesleukina SC en los días 0-4. 1 x 10e9 a 5 x 10e10 IV + IL-2 (basado en el peso corporal) 125.000 UI/kg/día por vía subcutánea.
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Administrado por vía intravenosa (IV)
Administrado por vía subcutánea
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Experimental: Brazo IV-Adj-4 Células A2 F5 + MART-1:26-35(27L) Péptido+SQ IL-2
Los pacientes reciben PBL transducidos con TCR anti-MART-1 F5 como en el brazo I, vacuna peptídica MART-1:26-35(27L) emulsionada en Montanide ISA-51 como en el brazo II y aldesleukina como en el brazo III. 1 x 10e9 a 5 x 10e10 IV + 1,0 mg de péptido por vía subcutánea + IL-2 (basado en el peso corporal) 125.000 UI/kg/día por vía subcutánea.
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Administrado por vía intravenosa (IV)
Administrado por vía subcutánea
Administrado por vía subcutánea
Administrado por vía subcutánea
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Experimental: Arm V-Adj-4 células A2 F5 + vacuna ALVAC MART-1:26-35(27L)
Los pacientes reciben PBL anti-MART-1 F5 TCR transducidos por vía IV durante 20-30 minutos el día 0, y la vacuna ALVAC-MART-1 SC los días 0 y 14. 1 x 10e9 a 5 x 10e10 IV + vacuna ALVAC 0,5 ml que contiene dosis objetivo de 10e7 DICC50 (con un rango de aproximadamente 10^6.4 a 10^7.9/ml por vía subcutánea (total de 4 x 10e7 DICC50/2 ml).
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Administrado por vía intravenosa (IV)
Administrado por vía subcutánea
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Experimental: Brazo VI-Adj-4 Células A2 F5 + VACUNA ALVAC MART-1 + SQ IL-2
Los pacientes reciben PBL transducidos con TCR F5 anti-MART-1 y vacuna ALVAC-MART-1 como en el brazo V, y dosis bajas de aldesleukina SC en los días 0-4. 1 x 10e9 a 5 x 10e10 IV + vacuna ALVAC 0,5 ml que contiene la dosis objetivo de 10e7 DICC50 (con un rango de aproximadamente 10^6,4 a 10^7,9/ml por vía subcutánea (total de 4 x 10e7 DICC50/2 ml)+ 125.000 UI/ kg/día por vía subcutánea.
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Administrado por vía intravenosa (IV)
Administrado por vía subcutánea
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Experimental: Brazo VII-Adj-4 A2 ALVAC MART-1:26-35(27L) Vacuna
Los pacientes reciben la vacuna ALVAC-MART-1 SC los días 0 y 14.
0,5 ml de vacuna ALVAC que contiene una dosis objetivo de 10e7 DICC50 (con un rango de aproximadamente 10^6,4 a 10^7,9/ml por vía subcutánea (total de 4 x 10e7 DICC50/2 ml).
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Administrado por vía intravenosa (IV)
Administrado por vía subcutánea
Administrado por vía subcutánea
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes con respuesta inmunológica
Periodo de tiempo: 9/24/08-10/9/12
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Porcentaje de participantes con una respuesta inmunológica de >20 puntos/100 000 células medida por la secreción de IFN gamma utilizando el ensayo de punto inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISPOT).
Esto se hizo usando el ensayo ELISPOT que mide la respuesta inmune a nivel de una sola célula.
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9/24/08-10/9/12
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 4 años
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Este es el número de participantes con eventos adversos.
Para obtener una lista detallada de eventos adversos, consulte el módulo de eventos adversos.
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4 años
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Dudley ME, Wunderlich JR, Robbins PF, Yang JC, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL, Sherry R, Restifo NP, Hubicki AM, Robinson MR, Raffeld M, Duray P, Seipp CA, Rogers-Freezer L, Morton KE, Mavroukakis SA, White DE, Rosenberg SA. Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes. Science. 2002 Oct 25;298(5594):850-4. doi: 10.1126/science.1076514. Epub 2002 Sep 19.
- Schwartz RH. T cell clonal anergy. Curr Opin Immunol. 1997 Jun;9(3):351-7. doi: 10.1016/s0952-7915(97)80081-7.
- Rosenberg SA, Yang JC, Restifo NP. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nat Med. 2004 Sep;10(9):909-15. doi: 10.1038/nm1100.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Tumores neuroendocrinos
- Nevos y Melanomas
- Melanoma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Agentes antineoplásicos
- Factores inmunológicos
- Adyuvantes, Inmunológicos
- Aldesleukin
- Vacunas
- Adyuvante de Freund
Otros números de identificación del estudio
- 080162
- 08-C-0162
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