Linfócitos F5 anti-MART-1 para tratar pacientes com melanoma de alto risco
Transferência de células T autólogas transduzidas com o receptor de células T anti-MART-1 F5 em melanoma de alto risco
Fundo:
- O antígeno do melanoma reconhecido pelas células T (MART-1) é um gene que está presente nas células do melanoma.
- Este estudo testa um tratamento experimental que usa linfócitos (tipo de glóbulo branco) do próprio paciente, especialmente selecionados e geneticamente modificados com um gene chamado células transduzidas anti-MART-1 (F5) para atingir e destruir seu tumor. Algumas das células são dadas como uma infusão e outras são dadas como uma vacina.
- As células F5 anti-MART-1 estão atualmente sendo estudadas em outros pacientes em combinação com quimioterapia e terapia com IL-2 (aldesleucina).
Objetivos.
-Para determinar se o tratamento anti-MART-1 F5 pode melhorar a capacidade do sistema imunológico de encolher tumores e prevenir a recorrência do melanoma.
Elegibilidade:
- Pacientes com 18 anos de idade ou mais cujo melanoma foi removido e atualmente estão livres da doença, mas que correm risco de recorrência.
- Pacientes que não têm melanoma ocular ou mucoso.
- Pacientes com antígenos leucocitários humanos tipo tecido (HLA-A)*0201).
Projeto:
- Workup: Os pacientes fazem exames, raios-x, exames laboratoriais, outros exames conforme necessário e leucaférese, um procedimento para coletar glóbulos brancos para modificar no laboratório e posteriormente reinfundir no paciente.
Os pacientes são designados para um dos quatro grupos de estudo:
- O Grupo 1 recebe células F5 anti-MART-1 por infusão de 30 minutos através de uma veia no dia 0.
- O Grupo 2 recebe células F5 anti-MART-1 no dia 0, seguido de injeções de vacina MART-1, que contém MART-1 e um líquido à base de óleo chamado Montanide ISA-51 VG. A vacina é repetida no dia 30.
- O grupo 3 recebe células F5 anti-MART-1 no dia 0, seguido de injeções de IL-2 em baixa dose por 5 dias (dias 0-4).
- O grupo 4 recebe células F5 anti-MART-1 no dia 0, seguido de vacina MART-1 e IL-2 em baixa dose por 5 dias. A vacina é repetida no dia 30.
- Recuperação: Os pacientes são monitorados de perto e recebem medicamentos para prevenir ou tratar quaisquer efeitos colaterais da terapia.
- Leucaférese: Os pacientes passam por leucaférese 1 e 3 meses após a terapia para coletar células para examinar os efeitos do tratamento no sistema imunológico.
- Acompanhamento: Os pacientes retornam aos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) 35 dias após a conclusão do tratamento e depois aos 3 meses e a cada 6 meses para avaliação com exame físico, revisão de efeitos colaterais, exames laboratoriais e exames. Eles fazem exames de sangue 3, 6 e 12 meses após o tratamento e depois uma vez por ano. Uma biópsia pode ser solicitada após o término do tratamento para examinar os efeitos do tratamento no sistema imunológico. Todos os pacientes retornam ao NIH para um exame físico uma vez por ano durante 5 anos e depois preenchem um questionário de acompanhamento por mais 10 anos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Fundo:
Projetamos linfócitos de sangue periférico humano (PBLs) para expressar um receptor de célula T anti-MART-1 (TCR) que reconhece um epítopo restrito de HLA-A*0201 derivado do clone DMF5 de linfócitos infiltrantes de tumor (TIL).
Construímos um único vetor retroviral que codifica as cadeias alfa e beta e pode mediar a transferência genética desse receptor de células T (TCR) com alta eficiência sem a necessidade de realizar qualquer seleção.
Em co-culturas com melanoma HLA-A*0201 positivo, células T transduzidas por TCR anti-MART-1 F5 secretaram uma quantidade significativa de IFN-, mas nenhuma secreção significativa foi observada em co-culturas de controle com linhagens celulares.
O PBL transduzido por TCR anti-MART-1 F5 pode matar com eficiência tumores positivos para HLA-A*0201. Houve pouco ou nenhum reconhecimento de células de fibroblastos normais.
Este TCR é 10 vezes mais reativo com células de melanoma do que o MART-1 F4 TCR que mediou a regressão do tumor em dois pacientes com melanoma metastático.
Demonstrou-se que os poxvírus que codificam antígenos de melanoma, semelhantes à vacina ALVAC MART-1, imunizam com sucesso os pacientes contra esses antígenos.
Objetivos.
Objetivos primários:
Avaliar a capacidade de quatro estratégias diferentes de aumentar a persistência de células T antitumorais na circulação em 5-10 dias e 31-35 dias após o tratamento (definidas como células F5 nas coortes 1 e 2 e aldesleucina nas coortes 3 e 4) e potencialmente selecionar uma estratégia para um estudo mais aprofundado.
Com a Emenda E, o objetivo principal é avaliar a capacidade de três estratégias diferentes para aumentar a persistência de células T antitumorais na circulação em 5 a 10 dias e em 31 a 35 dias após o tratamento (definido como células F5 na coorte 5 , aldesleucina na coorte 6 e vacina ALVAC MART-1 na coorte 7) e potencialmente selecionar uma estratégia para estudos adicionais.
Elegibilidade:
Pacientes com HLA-A*0201 positivo e com 18 anos de idade ou mais devem ter:
- melanomas primários com lesões ulceradas e maiores ou iguais a 2,0 mm, ou quaisquer lesões maiores ou iguais a 4,0 mm de espessura, ou maiores ou iguais a 1 linfonodo positivo, ou recorrência local, ou doença metastática ressecada , dentro de 6 meses de ressecção cirúrgica.
- deve estar clinicamente livre de doença no momento da entrada no protocolo, conforme documentado por estudos radiológicos dentro de 4 semanas após a entrada do paciente.
- pode ter recebido tratamento adjuvante anterior com imunoterapia, incluindo interferon, desde que tenham decorrido 3 semanas desde a terapia sistêmica anterior.
- valores normais para valores laboratoriais básicos.
Os pacientes podem não ter:
- melanoma ocular ou mucoso;
- foi previamente imunizado com MART-1;
- doenças médicas graves concomitantes;
- qualquer forma de imunodeficiência primária ou secundária;
- hipersensibilidade grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo;
Projeto:
Células mononucleares de sangue periférico (PBMC) obtidas por leucaférese (aproximadamente 1 vez 10^10 células) serão cultivadas na presença de anti-CD3 (OKT3) e aldesleucina para estimular o crescimento de células T.
A transdução é iniciada pela exposição de aproximadamente 10^8 a 5 vezes 10^9 células ao sobrenadante do vetor retroviral contendo os genes anti-MART-1 F5 TCR. Essas células transduzidas (chamadas células F5) serão expandidas e testadas quanto à sua atividade antitumoral.
As células F5 serão administradas por via intravenosa em uma dose de 1 vez 10^9 a 7 vezes 10^10 células.
Os pacientes serão randomizados em uma das quatro coortes a seguir:
- Células F5 no dia 0 sozinho
- Células F5 no dia 0, seguidas pela injeção subcutânea de 1,0 mg de peptídeo MART-1:26-35(27L) em Montanide ISA-51 VG no dia 0 e no dia 30.
- Células F5 no dia 0 seguidas pela injeção subcutânea de 125.000 UI/kg/dia de aldesleucina nos dias 0-4.
Células F5 no dia 0 mais peptídeo MART-1:26-35(27L) em Montanide ISA-51 VG no dia 0 e dia 30, e 125.000 UI/kg de aldesleucina nos dias 0-4.
A partir da emenda E, as quatro coortes acima serão fechadas para acúmulo e os pacientes serão randomizados para as seguintes coortes:
- Células F5 no dia 0 após injeção subcutânea da vacina ALVAC MART-1. A segunda dose da vacina ALVAC MART-1 é administrada no dia 14.
- Células F5 no dia 0 após injeção subcutânea da vacina ALVAC MART-1 e, em seguida, injeção subcutânea de 125.000 UI/kg/dia de aldesleucina nos dias 0-4. A segunda dose da vacina ALVAC MART-1 é administrada no dia 14.
- Vacina ALVAC MART-1 nos dias 0 e 14.
Os pacientes serão submetidos a avaliação completa com exame físico, tomografia computadorizada (TC) do tórax, abdome e pelve (3 meses e depois disso apenas) e avaliação laboratorial clínica no dia 35 e 3 meses após o tratamento e, em seguida, a cada seis meses ou até fora do estudo critérios são atendidos.
Cada uma das coortes será conduzida usando um design MiniMax de dois estágios. Este projeto tentará determinar se cada uma das modalidades de administração pode produzir persistência das células transferidas em uma frequência maior ou igual a 5 por cento de cluster circulante de diferenciação 8 (CD8) mais células em 35 por cento dos pacientes em oposição a indesejavelmente baixo (15%), com 3% de probabilidade de aceitar um cronograma ruim e 15% de probabilidade de rejeitar um bom cronograma.
Inicialmente, 22 pacientes serão inscritos em cada coorte. Se quatro respostas imunológicas (persistência) forem observadas em uma determinada coorte, ocorrerá o acréscimo para 39 pacientes. A coorte com o maior número de pacientes exibindo persistência será considerada imunologicamente ativa e será considerada digna de desenvolvimento adicional. Se este braço tiver menos de 11 de 39 pacientes com persistência, não será considerado digno de consideração adicional.
A partir da emenda E, 10 pacientes serão inscritos em cada nova coorte (coortes 5-7). Se em qualquer um dos três braços houver 2 ou mais de 10 pacientes com 5% de células CD8+ circulantes, então esta coorte será considerada digna de consideração adicional.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Cancer Institute (NCI), 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- Melanomas primários com lesões ulceradas e maiores ou iguais a 2,0 mm, ou quaisquer lesões maiores ou iguais a 4,0 mm de espessura, ou maiores ou iguais a 1 linfonodo positivo, ou recidiva local, ou doença metastática ressecada , dentro de 6 meses após a ressecção cirúrgica serão considerados. Os pacientes devem estar clinicamente livres de doença no momento da entrada no protocolo, conforme documentado por estudos radiológicos dentro de 6 semanas após a entrada do paciente. Os pacientes devem ter confirmação patológica de melanoma cutâneo, com lâminas revisadas no National Institutes of Health (NIH) (Departamento de Anatomia Patológica), e se o diagnóstico não for confirmado, o paciente será excluído do estudo.
- Antígenos leucocitários humanos (HLA-A) 0201 positivo.
- Idade maior ou igual a 18 anos.
- Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
- Capaz de compreender e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
- Pacientes de ambos os sexos devem estar dispostos a praticar controle de natalidade eficaz durante este estudo, porque o potencial de efeitos teratogênicos é desconhecido. O controle de natalidade eficaz requer o uso de um método eficaz da lista a seguir: Abstinência, Dispositivo intra-uterino (DIU); Hormonais (pílulas anticoncepcionais, injeções, implantes); Laqueadura tubária; Capa cervical; ou vasectomia do parceiro
- Os pacientes podem ter recebido tratamento adjuvante anterior com imunoterapia, incluindo interferon, desde que tenham decorrido 3 semanas desde a terapia sistêmica anterior.
Sorologia:
- Soronegativo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV). (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter diminuição da competência imunológica e, portanto, responder menos ao tratamento experimental e ser mais suscetível a suas toxicidades.)
- Seronegativo para o antígeno da hepatite B e anticorpo da hepatite C, a menos que seja negativo para o antígeno (o tratamento experimental avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto e essas condições podem ter possíveis efeitos no sistema imunológico).
Hematologia:
- Contagem absoluta de neutrófilos superior a 1000/mm^3 sem o suporte de filgrastim.
- Glóbulo branco (WBC) (maior que 3000/mm^3).
- Contagem de plaquetas superior a 90.000/mm^3.
- Hemoglobina superior a 8,0 g/dl.
Química:
- Alanina aminotransferase sérica (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior do normal.
- Creatinina sérica menor ou igual a 1,6 mg/dl.
- Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 mg/dl, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total menor que 3,0 mg/dl.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Melanoma ocular ou mucoso.
- Submetidos ou submetidos nas últimas 3 semanas a qualquer terapia sistêmica, exceto cirurgia para o câncer, e devem ter se recuperado para um grau 1 de quaisquer efeitos adversos do tratamento antes da entrada, exceto aqueles que não têm implicações clínicas, por ex. vitiligo, alopecia.
- Tem doença autoimune (como colite autoimune ou doença de Crohn) ou qualquer doença de imunodeficiência conhecida, conforme evidenciado por contagem anormal de glóbulos brancos (WBC).
- Terapia concomitante com esteroides sistêmicos.
- Hipersensibilidade sistêmica conhecida a qualquer um dos componentes da vacina, incluindo ovoprodutos ou Neomicina.
- Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos do tratamento no feto ou bebê.
- Têm infecções sistêmicas ativas, incluindo infecções oportunistas concomitantes (o tratamento experimental avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes com diminuição da competência imunológica podem ser menos responsivos ao tratamento experimental e mais suscetíveis a suas toxicidades).
- Imunização prévia com antígeno de melanoma reconhecido por células T (MART-1).
- Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço I - Adj-4 células A2 F5
Os pacientes recebem linfócitos do sangue periférico (PBLs) anti-MART-1 F5 transduzidos por TCR por via intravenosa (IV) durante 20-30 minutos no dia 0. 1 x 10e9 a 5 x 10e10 IV.
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Biológico: Linfócitos de sangue periférico manipulados por gene anti-MART-1 F5 receptor de células T
Administrado por via intravenosa (IV)
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Experimental: Células Arm II-Adj-4 A2 F5 + Peptídeo MART-1:26-35(27L)
Os pacientes recebem PBLs transduzidos por TCR anti-MART-1 F5 como no braço I e vacina peptídica MART-1:26-35(27L) emulsionada em Montanide ISA-51 por via subcutânea (SC) nos dias 0 e 30. 1 x 10e9 a 5 x 10e10 IV + 1,0 mg de péptido por via subcutânea.
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Biológico: Linfócitos de sangue periférico manipulados por gene anti-MART-1 F5 receptor de células T
Administrado por via intravenosa (IV)
Dado por via subcutânea
Dado por via subcutânea
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Experimental: Arm III-Adj-4 A2 Células F5 + SQ IL-2
Os pacientes recebem PBLs transduzidos por TCR anti-MART-1 F5 como no braço I e aldesleucina SC nos dias 0-4. 1 x 10e9 a 5 x 10e10 IV + IL-2 (com base no peso corporal) 125.000 UI/kg/dia por via subcutânea.
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Biológico: Linfócitos de sangue periférico manipulados por gene anti-MART-1 F5 receptor de células T
Administrado por via intravenosa (IV)
Dado por via subcutânea
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Experimental: Braço IV-Adj-4 Células A2 F5 + MART-1:26-35(27L) Peptídeo+SQ IL-2
Os pacientes recebem PBLs transduzidos por TCR anti-MART-1 F5 como no braço I, vacina peptídica MART-1:26-35(27L) emulsionada em Montanide ISA-51 como no braço II e aldesleucina como no braço III. 1 x 10e9 a 5 x 10e10 IV + 1,0 mg de peptídeo por via subcutânea + IL-2 (com base no peso corporal) 125.000 UI/kg/dia por via subcutânea.
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Biológico: Linfócitos de sangue periférico manipulados por gene anti-MART-1 F5 receptor de células T
Administrado por via intravenosa (IV)
Dado por via subcutânea
Dado por via subcutânea
Dado por via subcutânea
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Experimental: Braço V-Adj-4 Células A2 F5 + Vacina ALVAC MART-1:26-35(27L)
Os pacientes recebem PBLs transduzidos por TCR anti-MART-1 F5 IV durante 20-30 minutos no dia 0 e vacina ALVAC-MART-1 SC nos dias 0 e 14. 1 x 10e9 a 5 x 10e10 IV + vacina ALVAC 0,5 ml contendo dose alvo de 10e7 CCID50 (com um intervalo de aproximadamente 10^6,4 a 10^7,9/mL por via subcutânea (total de 4 x 10e7 CCID50/2 mL).
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Biológico: Linfócitos de sangue periférico manipulados por gene anti-MART-1 F5 receptor de células T
Administrado por via intravenosa (IV)
Dado por via subcutânea
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Experimental: Braço VI-Adj-4 Células A2 F5 + ALVAC MART-1 Vacina + SQ IL-2
Os pacientes recebem PBLs transduzidos por TCR anti-MART-1 F5 e vacina ALVAC-MART-1 como no braço V, e aldesleucina SC de baixa dose nos dias 0-4. 1 x 10e9 a 5 x 10e10 IV + vacina ALVAC 0,5 ml contendo dose-alvo de 10e7 CCID50 (com uma faixa de aproximadamente 10^6,4 a 10^7,9/mL por via subcutânea (total de 4 x 10e7 CCID50/2 mL)+ 125.000 UI/ kg/dia por via subcutânea.
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Biológico: Linfócitos de sangue periférico manipulados por gene anti-MART-1 F5 receptor de células T
Administrado por via intravenosa (IV)
Dado por via subcutânea
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Experimental: Braço VII-Adj-4 A2 ALVAC MART-1:26-35(27L) Vacina
Os pacientes recebem a vacina ALVAC-MART-1 SC nos dias 0 e 14.
Vacina ALVAC 0,5 ml contendo a dose alvo de 10e7 CCID50 (com um intervalo de aproximadamente 10^6,4 a 10^7,9/mL por via subcutânea (total de 4 x 10e7 CCID50/2 mL).
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Biológico: Linfócitos de sangue periférico manipulados por gene anti-MART-1 F5 receptor de células T
Administrado por via intravenosa (IV)
Dado por via subcutânea
Dado por via subcutânea
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de participantes com resposta imunológica
Prazo: 24/09/08-10/09/12
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Porcentagem de participantes com uma resposta imunológica de >20 pontos/100.000 células medida pela secreção de IFN gama usando o ensaio de ponto imunossorvente ligado a enzima (ELISPOT).
Isso foi feito usando o ensaio ELISPOT, que mede a resposta imune no nível de célula única.
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24/09/08-10/09/12
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Número de participantes com eventos adversos
Prazo: 4 anos
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Aqui está o número de participantes com eventos adversos.
Para obter uma lista detalhada de eventos adversos, consulte o módulo de eventos adversos.
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4 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Dudley ME, Wunderlich JR, Robbins PF, Yang JC, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL, Sherry R, Restifo NP, Hubicki AM, Robinson MR, Raffeld M, Duray P, Seipp CA, Rogers-Freezer L, Morton KE, Mavroukakis SA, White DE, Rosenberg SA. Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes. Science. 2002 Oct 25;298(5594):850-4. doi: 10.1126/science.1076514. Epub 2002 Sep 19.
- Schwartz RH. T cell clonal anergy. Curr Opin Immunol. 1997 Jun;9(3):351-7. doi: 10.1016/s0952-7915(97)80081-7.
- Rosenberg SA, Yang JC, Restifo NP. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nat Med. 2004 Sep;10(9):909-15. doi: 10.1038/nm1100.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Tumores Neuroendócrinos
- Nevos e Melanomas
- Melanoma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Agentes anti-HIV
- Antirretrovirais
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores imunológicos
- Adjuvantes Imunológicos
- Aldesleucina
- Vacinas
- Adjuvante de Freund
Outros números de identificação do estudo
- 080162
- 08-C-0162
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