Tosilato de sorafenib y everolimus en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados y cáncer de páncreas metastásico que no responde al clorhidrato de gemcitabina

Criterios de inclusión:

• Fase I únicamente: tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente que están avanzados y son refractarios o carecen de tratamientos para prolongar la vida; los pacientes con carcinoma de células renales y carcinoma hepatocelular confirmados histológica o citológicamente serán elegibles
• Fase II: adenocarcinoma de páncreas metastásico probado histológica o citológicamente que había progresado después de un régimen previo que contenía gemcitabina, o que había progresado dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del régimen adyuvante que contenía gemcitabina
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Funciones hematológicas, renales y hepáticas adecuadas según lo determinado por lo siguiente:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 células/mm^3
• Hemoglobina >= 9g/dL
• Plaquetas >= 100.000 células/mm^3
• Creatinina sérica dentro del límite superior institucional de la normalidad (LSN) O >= 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima del LSN institucional
• Bilirrubina =< 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el ULN (< 5 x ULN para pacientes con valores anormales atribuibles a metástasis hepáticas)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) = < 2,5 veces el ULN (< 5 x ULN para pacientes con valores anormales atribuibles a metástasis hepáticas)
• Índice normalizado internacional (INR) = < 1,5 (se permite la anticoagulación si el INR objetivo = < 1,5 con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular (BPM) durante > 2 semanas en la primera dosis del estudio agente)
• Colesterol sérico en ayunas =< 300 mg/dL O =< 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas =<2,5 x LSN; NOTA: en caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito; se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método de control de la natalidad de barrera) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; los hombres deben usar un método anticonceptivo adecuado durante al menos tres meses después de la última administración de sorafenib y everolimus

Criterio de exclusión:

• Fase II: Pacientes en quienes el diagnóstico histológico o criológico no es compatible con adenocarcinoma, incluidos adenoescamoso, de células de los islotes, cistoadenoma o cistadenocarcinoma, carcinoide, carcinoma de células pequeñas o grandes o linfoma
• Fase II: adenocarcinoma que surge de un sitio distinto del páncreas (conducto biliar distal, ampolla de vater o duodeno periampular)
• Terapia previa con agentes aprobados o en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del plan de tratamiento en este protocolo
• Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas > 1,5 x LSN
• Cualquier infección activa
• Enfermedad cardiaca: Insuficiencia cardiaca congestiva > clase II New York Heart Association (NYHA); los pacientes no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio en los últimos 6 meses
• Arritmias ventriculares cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo
• Accidente cerebrovascular incluyendo ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses
• Hemorragia pulmonar/evento hemorrágico >= Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 2 dentro de las 4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio
• Cualquier otro evento de hemorragia/sangrado >= CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
• Alergia conocida o sospechada a sorafenib, everolimus, otras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus), sus excipientes o cualquier agente administrado en el curso de este ensayo
• Cualquier condición que perjudique la capacidad del paciente para tragar pastillas enteras
• Cualquier problema de malabsorción
• Presencia de metástasis en el sistema nervioso central o cerebro
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días posteriores al primer fármaco del estudio
• Proporción de proteína en orina:creatinina >=1,0 en la selección
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores al inicio
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento
• Historia de malignidad concurrente o historia de una segunda malignidad en los últimos 5 años
• No se puede dar el consentimiento informado
• Uso concomitante de medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de la enzima CYP3A, que incluyen, entre otros, fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina, fenobarbital o hierba de San Juan
• Fase II: tratamiento previo con inhibidores de mTOR (p. ej., sirolimus, temsirolimus, everolimus) o inhibidores de Ras-MAPK (p. ej., sorafenib)
• Cualquier toxicidad crónica no resuelta mayor que CTCAE grado 2 de terapia anticancerígena previa (excepto alopecia)
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor; Se permiten corticosteroides tópicos o inhalados.
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de la semana previa al ingreso al estudio o durante el período del estudio; se debe evitar el contacto cercano con aquellos que han recibido vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con everolimus (Ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a)
• Función pulmonar gravemente deteriorada definida como espirometría y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) que es del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 del 88 % o menos en reposo con aire ambiente; los pacientes no están obligados a someterse a pruebas de función respiratoria obligatorias en la selección para ser elegibles a menos que sea médicamente necesario
• Enfermedad hepática no maligna grave y/o no controlada, como cirrosis o insuficiencia hepática grave definida como clase C de Child-Pugh
• Antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no usan métodos anticonceptivos efectivos; si se utilizan anticonceptivos de barrera, ambos sexos deben continuar durante todo el ensayo; los anticonceptivos hormonales no son aceptables como único método anticonceptivo
• Mujeres en edad fértil (WOCBP) que tienen una prueba de embarazo en orina o suero positiva dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento
• Paciente masculino cuya(s) pareja(s) sexual(es) son WOCBP que no están dispuestas a usar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento