Tosylan sorafenibu i ewerolimus w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i rakiem trzustki z przerzutami, którzy nie reagują na chlorowodorek gemcytabiny

Kryteria przyjęcia:

• Tylko faza I: histologicznie lub cytologicznie potwierdzone guzy lite, które są zaawansowane i oporne na leczenie przedłużające życie lub nie; kwalifikują się pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rakiem nerkowokomórkowym i rakiem wątrobowokomórkowym
• Faza II: gruczolakorak trzustki z przerzutami potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, u którego doszło do progresji po jednym wcześniejszym schemacie leczenia zawierającym gemcytabinę lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia schematu leczenia uzupełniającego zawierającego gemcytabinę
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Odpowiednie funkcje hematologiczne, nerek i wątroby określone na podstawie:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500 komórek/mm^3
• Hemoglobina >= 9g/dl
• Płytki >= 100 000 komórek/mm^3
• Stężenie kreatyniny w surowicy w zakresie górnej granicy normy (GGN) w danej placówce LUB >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej ULN w placówce
• Bilirubina =< 1,5 x GGN
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5-krotność GGN (<5 x GGN u pacjentów z nieprawidłowymi wartościami wynikającymi z przerzutów do wątroby)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) =< 2,5 razy GGN (<5 x GGN u pacjentów z nieprawidłowymi wartościami wynikającymi z przerzutów do wątroby)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 (antykoagulacja jest dozwolona, ​​jeśli docelowe INR = < 1,5 na stałej dawce warfaryny lub na stałej dawce heparyny drobnocząsteczkowej (LMW) przez > 2 tygodnie przy pierwszej dawce badania agent)
• Cholesterol w surowicy na czczo =< 300 mg/dl LUB =< 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo =<2,5 x GGN; UWAGA: w przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów pacjent może zostać włączony do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody; przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (barierowej metody antykoncepcji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; mężczyźni powinni stosować odpowiednią antykoncepcję przez co najmniej trzy miesiące po ostatnim podaniu sorafenibu i ewerolimusu

Kryteria wyłączenia:

• Faza II: Pacjenci, u których rozpoznanie histopatologiczne lub kriologiczne nie jest zgodne z rozpoznaniem gruczolakoraka, w tym gruczolakoraka płaskonabłonkowego, komórek wysp trzustkowych, cystoadenoma lub cystadenocarcinoma, rakowiaka, raka drobnokomórkowego lub wielkokomórkowego lub chłoniaka
• Faza II: gruczolakorak wywodzący się z miejsca innego niż trzustka (dalszy przewód żółciowy, bańka Vatera lub dwunastnica okołobrodawkowa)
• Wcześniejsza terapia zatwierdzonymi lub badanymi lekami w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem planu leczenia w tym protokole
• Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo > 1,5 x GGN
• Wszelkie aktywne infekcje
• Choroba serca: zastoinowa niewydolność serca > klasa II New York Heart Association (NYHA); pacjenci nie mogą mieć niestabilnej dusznicy bolesnej (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku) ani nowej dusznicy bolesnej (rozpoczętej w ciągu ostatnich 3 miesięcy) ani zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego
• Incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijające napady niedokrwienne w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Krwotok płucny/krwawienie >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Stopień 2 w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Jakiekolwiek inne zdarzenie krwotoczne/krwawienie >= stopnia 3. wg CTCAE w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Znana lub podejrzewana alergia na sorafenib, ewerolimus, inne rapamycyny (syrolimus, temsyrolimus), ich substancje pomocnicze lub jakikolwiek środek podany w trakcie tego badania
• Każdy stan, który upośledza zdolność pacjenta do połykania całych tabletek
• Wszelkie problemy z wchłanianiem
• Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub mózgu
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni od podania pierwszego badanego leku
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu >=1,0 podczas badania przesiewowego
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy od wizyty początkowej
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji
• Historia współistniejącego nowotworu złośliwego lub historia drugiego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat
• Nie można wyrazić świadomej zgody
• Jednoczesne stosowanie jakichkolwiek leków lub substancji będących inhibitorami lub induktorami enzymu CYP3A, do których należą między innymi fenytoina, karbamazepina, barbiturany, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca
• Faza II: Wcześniejsze leczenie inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, temsyrolimusem, ewerolimusem) lub inhibitorami Ras-MAPK (np. sorafenibem)
• Jakakolwiek nierozwiązana przewlekła toksyczność większa niż stopień 2 wg CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem łysienia)
• Pacjenci otrzymujący przewlekłe, ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym; miejscowe lub wziewne kortykosteroidy są dozwolone
• Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu jednego tygodnia przed rozpoczęciem badania lub w okresie badania; podczas leczenia ewerolimusem należy unikać bliskiego kontaktu z osobami, które otrzymały atenuowane żywe szczepionki (przykłady żywych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej szczepionce przeciwko polio, BCG, żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu)
• Poważnie upośledzona czynność płuc, określona jako spirometria i zdolność dyfuzyjna tlenku węgla (DLCO), która wynosi 50% normalnej przewidywanej wartości i/lub nasycenie O2, które wynosi 88% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym; pacjenci nie muszą przechodzić obowiązkowych badań czynnościowych układu oddechowego podczas badań przesiewowych, aby kwalifikować się, chyba że jest to konieczne z medycznego punktu widzenia
• Ciężka i (lub) niekontrolowana niezłośliwa choroba wątroby, taka jak marskość wątroby lub ciężka niewydolność wątroby, określona jako klasa C wg Childa-Pugha
• Znana historia seropozytywności ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń; jeśli stosowane są barierowe środki antykoncepcyjne, muszą one być kontynuowane przez obie płcie przez cały okres badania; hormonalne środki antykoncepcyjne nie są akceptowane jako jedyna metoda antykoncepcji
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) z dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjenci płci męskiej, których partnerzy seksualni są WOCBP i nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji podczas badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia