Sorafenib-tozilát és everolimusz előrehaladott szilárd daganatos és metasztatikus hasnyálmirigyrákos betegek kezelésében, amelyek nem reagálnak a gemcitabin-hidrokloridra

Bevételi kritériumok:

• Csak I. fázis: Szövettanilag vagy citológiailag igazolt szilárd daganatok, amelyek előrehaladottak és nem reagálnak az élethosszabbító kezelésekre, vagy hiányoznak belőle; szövettani vagy citológiailag igazolt vesesejtes karcinómában és hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegek jogosultak
• II. fázis: Szövettanilag vagy citológiailag igazolt metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinóma, amely egy korábbi gemcitabint tartalmazó kezelés után progrediált, vagy a gemcitabint tartalmazó adjuváns kezelés befejezését követő 6 hónapon belül progrediált
• A betegeknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
• Megfelelő hematológiai, vese- és májfunkciók, amelyeket a következők határoznak meg:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500 sejt/mm^3
• Hemoglobin >= 9g/dl
• Vérlemezkék >= 100 000 sejt/mm^3
• A szérum kreatinin az intézményi felső határértéken belül (ULN) VAGY >= 60 ml/perc azoknál a betegeknél, akiknél a kreatininszint meghaladja az intézményi ULN-t
• Bilirubin = < 1,5 x ULN
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics transzamináz [SGPT]) = a normálérték felső határának < 2,5-szerese (< 5-szöröse a normálérték felső határának olyan betegeknél, akiknél a májmetasztázisoknak tulajdonítható kóros értékek)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) = a normálérték felső határának < 2,5-szerese (< 5-szöröse a normálérték felső határának olyan betegeknél, akiknél a májmetasztázisoknak tulajdonítható kóros értékek)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,5 (Antikoaguláció megengedett, ha a cél INR = < 1,5 stabil dózis warfarin vagy alacsony molekulatömegű (LMW) heparin stabil dózisa esetén > 2 hétig a vizsgálat első adagja mellett ügynök)
• Éhgyomri szérum koleszterin =< 300 mg/dL VAGY =< 7,75 mmol/L ÉS Éhgyomri trigliceridek =<2,5 x ULN; MEGJEGYZÉS: az egyik vagy mindkét küszöbérték túllépése esetén a beteg csak a megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése után vonható be.
• Képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot; aláírt, tájékozott beleegyezést kell szerezni minden vizsgálatspecifikus eljárás előtt
• Fogamzóképes nőknél negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül
• A fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (barrier fogamzásgátlási módszer) használatában a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; a férfiaknak megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a szorafenib és everolimusz utolsó beadása után legalább három hónapig

Kizárási kritériumok:

• II. fázis: Olyan betegek, akiknél a szövettani vagy kriológiai diagnózis nem konzisztens az adenokarcinómával, beleértve az adenosquamous, szigetsejt-, cystoadenoma vagy cystadenocarcinoma, carcinoid, kis- vagy nagysejtes karcinómát vagy limfómát
• II. fázis: A hasnyálmirigyen kívüli helyről származó adenokarcinóma (distalis epevezeték, vater ampulla vagy periampulláris duodenum)
• Előzetes terápia jóváhagyott vagy vizsgálati szerekkel az ebben a protokollban szereplő kezelési terv kezdete előtt 4 héten belül
• Nem kontrollált cukorbetegség, amelyet az éhgyomri szérum glükózszintje > 1,5 x ULN
• Bármilyen aktív fertőzés
• Szívbetegség: Pangásos szívelégtelenség > II. osztályú New York Heart Association (NYHA); a betegek nem szenvedhetnek instabil anginában (nyugalmi anginás tünetek) vagy újonnan fellépő anginában (az elmúlt 3 hónapban kezdődött) vagy szívizominfarktusban az elmúlt 6 hónapban
• Szívkamrai aritmiák, amelyek antiaritmiás kezelést igényelnek
• Kontrollálatlan magas vérnyomás: 150 Hgmm feletti szisztolés vérnyomás vagy 90 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás az optimális orvosi kezelés ellenére
• Cerebrovascularis baleset, beleértve az elmúlt 6 hónapban fellépő átmeneti ischaemiás rohamokat
• Tüdővérzés/vérzés esemény >= A nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 2. fokozat a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Bármilyen más vérzés/vérzés >= CTCAE 3. fokozat a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
• A szorafenibre, everolimusszal, egyéb rapamicinekkel (szirolimusz, temszirolimusz), ezek segédanyagaival vagy bármely, a vizsgálat során adott szerrel szembeni ismert vagy feltételezett allergia
• Bármilyen állapot, amely rontja a beteg azon képességét, hogy lenyelje az egész tablettákat
• Bármilyen felszívódási probléma
• Központi idegrendszeri vagy agyi metasztázisok jelenléte
• Nagyobb sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés az első vizsgálati gyógyszertől számított 28 napon belül
• A vizelet fehérje:kreatinin aránya >=1,0 a szűréskor
• Hasi sipoly, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominális tályog a kórtörténetében a kiindulási állapottól számított 6 hónapon belül
• Képtelenség megfelelni a tanulmányi és/vagy nyomon követési eljárásoknak
• Egyidejű rosszindulatú daganat vagy egy második rosszindulatú daganat anamnézisében az elmúlt 5 évben
• Nem tud tájékozott beleegyezést adni
• Bármely olyan gyógyszer vagy anyag egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják vagy indukálják a CYP3A enzimet, beleértve, de nem kizárólagosan a fenitoint, a karbamazepint, a barbiturátokat, a rifampint, a fenobarbitálot vagy az orbáncfüvet
• II. fázis: előzetes kezelés mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, temszirolimusz, everolimusz) vagy Ras-MAPK-gátlókkal (például szorafenib)
• Bármilyen megoldatlan krónikus toxicitás, amely meghaladja a CTCAE 2. fokozatát a korábbi rákellenes kezelésből (kivéve az alopecia)
• Kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel krónikus, szisztémás kezelésben részesülő betegek; helyi vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett
• A betegek nem kaphatnak immunizálást legyengített élő vakcinákkal a vizsgálatba való belépéstől számított egy héten belül vagy a vizsgálati időszak alatt; kerülni kell a szoros érintkezést azokkal, akik legyengített élő vakcinát kaptak az everolimusz-kezelés alatt (élő vakcinák például az intranazális influenza, a kanyaró, a mumpsz, a rubeola, az orális gyermekbénulás, a BCG, a sárgaláz, a varicella és a TY21a tífusz elleni vakcinák)
• Súlyosan károsodott tüdőfunkció a spirometria és a szén-monoxid (DLCO) diffúziós kapacitásaként meghatározottak szerint, amely a normál becsült érték 50%-a és/vagy az O2-telítettség, amely szobalevegőn nyugalmi állapotban legfeljebb 88%; a betegek nem kötelesek kötelező légzésfunkciós vizsgálatokat végezni a szűréskor ahhoz, hogy jogosultak legyenek, kivéve, ha orvosilag szükséges
• Súlyos és/vagy kontrollálatlan, nem rosszindulatú májbetegség, mint például cirrhosis vagy súlyos májkárosodás, amelyet Child-Pugh C osztálynak neveznek
• A humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitivitás ismert története
• Terhes vagy szoptató női betegek, vagy szaporodási potenciállal rendelkező felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátló módszereket; ha barrier-elvű fogamzásgátlót alkalmaznak, ezeket mindkét nemnek a vizsgálat során folytatnia kell; a hormonális fogamzásgátlók nem elfogadhatók egyedüli fogamzásgátlási módszerként
• Fogamzóképes nők (WOCBP), akiknél a vizelet vagy a szérum terhességi tesztje a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül pozitív
• Férfi beteg, akinek szexuális partnere(i) WOCBP, akik nem hajlandóak megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat alatt és a kezelés befejezése után 8 hétig