Reposición de vitamina D en pacientes con tuberculosis activa (SUCCINCT)

Tuberculosis La tuberculosis (TB) es una emergencia mundial. En 2004, hubo un estimado de 8,9 millones de casos nuevos y 1,7 millones de muertes a causa de la enfermedad1. En Pakistán, la tuberculosis pulmonar (TB) es un importante problema de salud pública. La población de Pakistán es de 160.943.000 habitantes, con una prevalencia estimada de todos los casos de tuberculosis de 263/100.000, una incidencia de tuberculosis pulmonar con baciloscopía positiva de 181/100.000 y una mortalidad de 34/100.0002.

El manejo de la TB sigue siendo un tema complicado incluso con la disponibilidad de medicamentos antituberculosos efectivos. Un aspecto importante de este problema ha sido la dificultad que enfrentan los médicos para medir la respuesta clínica en estos pacientes, especialmente en la enfermedad pulmonar y extrapulmonar con frotis negativo. Christian et al 3. han desarrollado y validado recientemente una escala clínica simple para la evaluación de pacientes con TB. La puntuación se basa en once variables clínicas, que se obtuvieron del manual clínico de la OMS para la TB. Estos incluyeron parámetros autoinformados (p. ej., tos, hemoptisis, disnea, dolor torácico y sudores nocturnos) y signos que comprenden conjuntiva anémica, taquicardia, hallazgos positivos en la auscultación pulmonar, temperatura axilar >37,0 °C, índice de masa corporal (IMC) y circunferencia media superior del brazo (MUAC). Cada variable aporta 1 punto, excepto IMC y MUAC que aportan 2 puntos cada una, dando una puntuación máxima de 13. Con esto, los pacientes de puntaje se pueden dividir en 3 clases de gravedad, lo que proporciona una herramienta fácil para el seguimiento clínico y el pronóstico.

Vitamina D La vitamina D normalmente se sintetiza en la piel bajo la influencia de la luz solar o se ingiere. Se metaboliza fácilmente en el hígado para formar 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), la medida aceptada del estado de la vitamina D. Luego, la 25(OH)D se metaboliza aún más por la enzima 1 hidroxilasa a su metabolito biológicamente activo, 1 , 25 dihidroxivitamina D (1 ,25[OH]2D) 4,5 . La vitamina D activada circula con una proteína de unión y entra en la célula diana para interactuar con su receptor nuclear. Este complejo luego se combina con el receptor X del ácido retinoico para formar un heterodímero, que a su vez interactúa con el elemento de respuesta a la vitamina D en el gen objetivo. Al aumentar la absorción intestinal de calcio y fosfato6, aumentar la reabsorción renal de calcio y mejorar la resorción ósea mediada por PTH (a través de su efecto sobre RANKL), la vitamina D tiene el efecto neto de aumentar las concentraciones séricas de calcio y fosfato. Además, el elemento receptor de la vitamina D está presente en múltiples genes, el receptor de la vitamina D en muchos órganos y la actividad de la 1-alfa hidroxilasa se produce en los tejidos extrarrenales7. Estos efectos tisulares locales son responsables de los efectos no relacionados con los minerales de la vitamina D; como la diferenciación y proliferación celular y la regulación inmunitaria8.

Deficiencia de vitamina D Las dos causas más comunes de la deficiencia de vitamina D siguen siendo la disminución de la ingesta de alimentos que contienen vitamina D y la reducción de la exposición al sol. La principal fuente de vitamina D es la exposición a la luz solar, cualquier cosa que disminuya la transmisión o penetración de los rayos UVB solares en la piel afectará la síntesis cutánea de vitamina D3. Por lo tanto, la deficiencia de vitamina D puede ocurrir en personas que viven sin exposición al sol (incluidas aquellas cuya piel está constantemente protegida del sol mediante ropa protectora, estilos de vida en interiores y uso de protector solar). Además, muy pocos alimentos contienen naturalmente vitamina D y los alimentos que están fortificados con vitamina D a menudo son inadecuados para satisfacer los requerimientos de vitamina D. Los niveles séricos de menos de 20 ng/mL (50 nmol/L) de 25-OH vitamina D son un límite comúnmente aceptado para la deficiencia de vitamina D, mientras que los niveles entre 20 y 30 ng/mL (50 a 75 nmol/L) son considerada insuficiencia9,10.

La deficiencia de vitamina D asintomática o mínimamente sintomática se reconoce cada vez más en todo el mundo. En Pakistán, una serie de pequeños estudios han identificado una alta prevalencia de deficiencia de vitamina D en poblaciones de pacientes que incluyen aquellos que presentan fracturas de cadera, casos obstétricos y aquellos que asisten a clínicas de atención ambulatoria. Los factores de riesgo incluyen antecedentes de mala nutrición, falta de exposición a la luz solar y un nivel socioeconómico bajo. Zuberi LM et al11 informaron que el 92% de los pacientes ambulatorios que acudieron a la AKUH tenían deficiencia de vitamina D; El 62% tenía deficiencia severa, el 24% moderada y el 8% leve. Casi la mitad de todos estos pacientes (incluidos aquellos con deficiencia grave) estaban asintomáticos. Dos estudios separados de nuestro centro con voluntarios sanos y asintomáticos identificaron una alta prevalencia de deficiencia de vitamina D (datos no publicados). Baig MA et al12, en un estudio con pacientes ambulatorios de dos hospitales públicos de Karachi, identificaron que el 92% de los pacientes tenían deficiencia de vitamina D y que la forma más grave de deficiencia de vitamina D se observaba en pacientes con tuberculosis.

Deficiencia nutricional de reemplazo de vitamina D (25OHD <20 ng/ml [50 nmol/L]) requiere tratamiento con 600.000 UI/mes o 50.000 UI/semana) 13. En este estudio planeamos dar 600.000 UI/mes durante 2 meses. Se repetirán las pruebas de vitamina D a las 8 semanas. Si los niveles son <30 ng/ml, se repetirá el tratamiento durante 2 meses más.

El reemplazo de vitamina D es generalmente muy seguro. La toxicidad, con el desarrollo de hipercalciuria e hipercalcemia, ocurre sólo a niveles de 25OHD superiores a 88 ng/ml (220 nmol/L) 14,15 . En 1997, la Academia Nacional de Ciencias definió el límite superior seguro para la vitamina D en 2000 U/día14, pero datos más recientes indican que las dosis más altas son seguras al menos durante un período de varios meses16.

Los beneficios del reemplazo de vitamina D ocurren gradualmente; en un estudio, se observaron efectos en el esqueleto hasta 10 meses después de un curso de terapia de 5 semanas17.

La vitamina D y la tuberculosis Los estudios clínicos sugieren que la vitamina D mejora la inmunidad antimicobacteriana y que la deficiencia se asocia con la susceptibilidad a la enfermedad activa18,19. Las altas dosis de vitamina D se usaban ampliamente para tratar la TB activa en la era anterior a los antibióticos. Más recientemente, los estudios de casos y controles han demostrado que una dieta vegetariana (baja en vitamina D) es un factor de riesgo independiente para la TB activa en los asiáticos del sur18 y que los pacientes con TB que son de origen étnico hindú gujarati tienen tasas significativamente más altas de deficiencia de vitamina D que los contactos de TB tuberculinpositivos étnicamente emparejados. De manera similar, Gibney et al, documentaron una gradación de los niveles de vitamina D en inmigrantes africanos a Australia, con pacientes con TB latente que tenían niveles más bajos en comparación con los controles, mientras que los pacientes con antecedentes de TB activa o activa tenían niveles más bajos que aquellos con TB latente. infección latente20. Una revisión sistemática y un metanálisis recientes 21 exploraron la asociación entre niveles bajos de vitamina D en suero y el riesgo de tuberculosis activa y concluyeron que los pacientes con tuberculosis tienen niveles más bajos de vitamina D en suero que los controles sanos cuando se comparan por sexo, edad, etnia, dieta y localización geográfica.

La 1,25(OH)2D no tiene acción antimicobacteriana directa, pero induce actividad antituberculosa in vitro tanto en monocitos como en macrófagos22. Se han propuesto varios mecanismos de acción. La 1,25(OH)2D exógena induce un estallido de superóxido23 y mejora la fusión del fagolisosoma en macrófagos infectados con Mycobacterium tuberculosis; ambos fenómenos están mediados por la fosfatidilinositol 3-quinasa, lo que sugiere que esta respuesta se inicia al unirse al receptor de membrana de vitamina D (VDR) 24.1, 25(OH)2D también modula las respuestas inmunitarias al unirse al VDR nuclear, donde regula al alza las respuestas protectoras innatas del huésped , incluida la inducción de la óxido nítrico sintasa25. Recientemente, también se ha demostrado que la 25(OH)D apoya la inducción del ARN mensajero del péptido antimicrobiano catelicidina LL-37, que posee actividad antituberculosa26.

Aunque la asociación de la deficiencia de vitamina D y la tuberculosis se ha documentado en estudios epidemiológicos y clínicos, aún no se ha verificado un papel causal. Curiosamente, se ha demostrado que la terapia con isoniazida y rifampicina disminuye los niveles de vitamina D, lo que plantea la cuestión de si los niveles bajos de vitamina D podrían ser una consecuencia de la enfermedad27. Además, el efecto de reemplazar la vitamina D en la prevención y el tratamiento de la tuberculosis no se ha estudiado de manera sistemática. Por lo tanto, existe la necesidad de un ensayo controlado aleatorizado para evaluar el efecto de la suplementación con vitamina D sobre la respuesta del huésped a las antimicobacterias y la recuperación clínica.

Respuestas inmunitarias a Mycobacterium tuberculosis La restricción de la infección por M. tuberculosis depende de la activación eficaz de los macrófagos que se ve facilitada por el reclutamiento de leucocitos en el lugar de la infección. El papel protector de las células T productoras de IFN-γ, CD4+ se ha confirmado en infecciones micobacterianas tanto agudas como crónicas28. El macrófago TNFα juega un papel crítico en la formación de granulomas y en la restricción de patologías relacionadas con la enfermedad29. TNF-α e IFN-γ activan la formación de granulomas por la familia de quimiocinas C-C, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5 y la familia de quimiocinas C-X-C; CXCL8, CXCL9, CXCL10 y CXCL1230.

Las quimiocinas desempeñan un papel fundamental en la determinación de los patrones de activación y migración de los monocitos circulantes en la sangre. CXCL9 es un marcador predictivo temprano para las células secretoras de IFNγ, y se encuentra que aumenta en respuesta a la estimulación del antígeno de M. tuberculosis. CCL5 y CXCL10 inducido por IFNγ también contribuyen a la respuesta granulomatosa31.

Estudios previos han demostrado la utilidad de los antígenos micobacterianos como, por ejemplo, los antígenos RD1 de células T activadas y secretadas de forma temprana (ESAT)6 en la investigación de respuestas inmunitarias específicas en individuos infectados con M. tuberculosis. Se ha demostrado la presencia de perfiles inmunitarios específicos en pacientes con TB que se coordinan con el estado de su enfermedad32,33.

Un estudio de contactos domésticos de pacientes con TB mostró que la dinámica de la respuesta de las citoquinas a los antígenos micobacterianos impulsada por IL10 era fundamental para la protección y el desarrollo de la infección por M. tuberculosis, y que una respuesta inflamatoria máxima de citoquinas a los 6 meses estaba presente en esos individuos que no desarrollaron la enfermedad34.

Hemos demostrado que los niveles circulantes de CXCL9 en pacientes con TB difieren según la gravedad de la enfermedad35. Además, las respuestas de CXCL9 inducidas por antígenos micobacterianos se correlacionan con IFNγ, y son mayores en la enfermedad localizada en comparación con la diseminada36. Un estudio reciente también ha demostrado la relevancia de utilizar tanto CCL2 (MCP-2) como CXCL10 (IP-10) como biomarcadores de tuberculosis37,38. En este estudio esperamos determinar los parámetros inmunológicos en pacientes antes y después del tratamiento con vitamina D.