Erstatning av vitamin D hos pasienter med aktiv tuberkulose (SUCCINCT)

Tuberkulose Tuberkulose (TB) er en global nødsituasjon. I 2004 var det anslagsvis 8,9 millioner nye tilfeller og 1,7 millioner dødsfall på grunn av sykdommen1. I Pakistan er lungetuberkulose (TB) et stort folkehelseproblem. Befolkningen i Pakistan er 160 943 000 med en estimert prevalens av alle tilfeller av tuberkulose på 263/100 000, en forekomst av utstryk positiv lunge-TB på 181/100 000 og en dødelighet på 34/100 0002.

Håndtering av tuberkulose er fortsatt et komplisert problem selv med tilgjengeligheten av effektive anti-tuberkuløse legemidler. Et viktig aspekt ved denne problemstillingen har vært klinikernes problemer med å måle klinisk respons hos disse pasientene, spesielt ved utstryk-negativ lunge- og ekstrapulmonal sykdom. Christian et al 3. har nylig utviklet og validert en enkel klinisk skåre for evaluering av TB-pasienter. Poengsummen er basert på elleve kliniske variabler, som ble hentet fra WHOs kliniske manual for TB. Disse inkluderte selvrapporterte parametere (f.eks. hoste, hemoptyse, dyspné, brystsmerter og nattesvette), og tegn som omfatter anemiske konjunktiva, takykardi, positive funn ved lungeauskultasjon, aksillær temperatur >37,0˚C, kroppsmasseindeks (BMI) og midtre overarmsomkrets (MUAC). Hver variabel bidrar med 1 poeng, bortsett fra BMI og MUAC som bidrar med 2 poeng hver, noe som gir en maksimal poengsum på 13. Ved å bruke dette kan skårpasienter deles inn i 3 alvorlighetsklasser, noe som gir et enkelt verktøy for klinisk oppfølging og prognose.

Vitamin D Vitamin D syntetiseres normalt i huden under påvirkning av sollys eller inntas. Det metaboliseres lett i leveren for å danne 25-hydroksyvitamin D (25(OH)D), det aksepterte målet for vitamin D-status. 25(OH)D metaboliseres deretter videre av 1 hydroksylase-enzymet til dets biologisk aktive metabolitt, 1,25 dihydroksyvitamin D (1,25[OH]2D) 4,5. Aktivert vitamin D sirkulerer med et bindende protein og går inn i målcellen for å interagere med dens nukleære reseptor. Dette komplekset kombineres deretter med retinsyre X-reseptoren for å danne en heterodimer, som igjen interagerer med vitamin D-responselementet på målgenet. Ved å øke intestinal kalsium- og fosfatabsorpsjon6, øke renal kalsiumreabsorpsjon og øke PTH-mediert benresorpsjon (via sin effekt på RANKL), har vitamin D nettoeffekten av å øke serumkalsium- og fosfatkonsentrasjonene. I tillegg er vitamin D-reseptorelementet tilstede på flere gener, vitamin D-reseptoren i mange organer, og 1-alfa-hydroksylaseaktivitet forekommer i ekstrarenalt vev7. Disse lokale vevseffektene er ansvarlige for de ikke-mineralrelaterte effektene av vitamin D; som celledifferensiering og -proliferasjon og immunregulering8.

Vitamin D-mangel De to vanligste årsakene til vitamin D-mangel er fortsatt redusert inntak av vitamin D-holdig mat og redusert soleksponering. Den viktigste kilden til vitamin D er eksponering for sollys, alt som reduserer overføringen eller penetrasjonen av solenergi UVB inn i huden vil påvirke den kutane syntesen av vitamin D3. Vitamin D-mangel kan derfor oppstå hos personer som lever uten soleksponering (inkludert de hvis hud er konstant beskyttet mot solen av beskyttende klær, innendørs livsstil og bruk av solkrem). I tillegg inneholder svært få matvarer naturlig vitamin D, og ​​matvarer som er beriket med vitamin D er ofte utilstrekkelige for å tilfredsstille D-vitaminkravene. Serumnivåer på mindre enn 20 ng/ml (50 nmol/L) av 25-OH vitamin D er en vanlig akseptert grense for vitamin D-mangel, mens nivåer mellom 20 og 30 ng/ml (50 til 75 nmol/L) er ansett som insuffisiens9,10.

Asymptomatisk eller minimalt symptomatisk vitamin D-mangel blir stadig mer anerkjent over hele verden. I Pakistan har en rekke små studier identifisert en høy forekomst av vitamin D-mangel i pasientpopulasjoner, som inkluderer de som har hoftebrudd, obstetriske tilfeller og de som går på ambulerende klinikker. Risikofaktorer inkluderer en historie med dårlig ernæring, mangel på eksponering for sollys og lav sosioøkonomisk status. Zuberi LM et al11 rapporterte at 92 % av polikliniske pasienter som presenterte for AKUH, var vitamin D-mangel; 62 % hadde alvorlig, 24 % moderat og 8 % hadde mild mangel. Nesten halvparten av alle disse pasientene (inkludert de med alvorlig mangel) var asymptomatiske. To separate studier fra vårt senter som involverer friske, asymtomatiske frivillige har identifisert en høy forekomst av vitamin D-mangel (upubliserte data). Baig MA et al12, i en studie på polikliniske pasienter fra to offentlige sykehus i Karachi, identifiserte at 92 % av pasientene hadde vitamin D-mangel og at den mest alvorlige formen for D-mangel ble sett hos pasienter med tuberkulose.

Vitamin D-erstatning Ernæringsmangel (25OHD <20 ng/ml [50 nmol/L]) krever behandling med 600 000 IE/måned eller 50 000 IE/uke) 13. I denne studien planlegger vi å gi 600 000 IE/måned i 2 måneder. Gjentatte tester for vitamin D vil bli utført ved 8 uker. Hvis nivåene er <30ng/ml, vil behandlingen gjentas i ytterligere 2 måneder.

Vitamin D-erstatning er generelt veldig trygt. Toksisitet, med utvikling av hyperkalsiuri og hyperkal-cemi forekommer kun ved 25OHD-nivåer over 88 ng/ml (220 nmol/L) 14,15. I 1997 definerte National Academy of Sciences den trygge øvre grensen for vitamin D som 2000 U/dag14, men nyere data indikerer imidlertid at høyere doser er trygge i minst en flere måneders periode16.

Fordelene med vitamin D-erstatning oppstår gradvis; i en studie ble skjeletteffekter sett opptil 10 måneder etter en 5 ukers behandlingskur17.

Vitamin D og tuberkulose Kliniske studier tyder på at vitamin D øker antimykobakteriell immunitet, og at mangel er assosiert med mottakelighet for aktiv sykdom18,19. Høye doser vitamin D ble mye brukt til å behandle aktiv tuberkulose i pre-antibiotika-æraen. Nylig har case-kontrollstudier vist at et vegetarisk kosthold (lavt vitamin D) er en uavhengig risikofaktor for aktiv tuberkulose hos sørasiater18 og at pasienter med tuberkulose som er av hinduistisk etnisk opprinnelse fra Gujarati har betydelig høyere forekomst av vitamin D-mangel. enn etnisk matchede tuberkulinpositive TB-kontakter. Tilsvarende dokumenterte Gibney et al en gradering av vitamin D-nivåer hos afrikanske innvandrere til Australia, med pasienter med latent tuberkulose som hadde lavere nivåer sammenlignet med kontroller, mens pasienter med aktiv eller tidligere historie med aktiv tuberkulose hadde lavere nivåer enn de med latent infeksjon20. En nylig systematisk oversikt og metaanalyse 21 undersøkte sammenhengen mellom lavt serum-vitamin D og risiko for aktiv tuberkulose og konkluderte med at pasienter med tuberkulose har lavere serumnivåer av vitamin D enn friske kontroller når de matches for kjønn, alder, etnisitet, kosthold og geografisk plassering.

1 ,25(OH)2D har ingen direkte antimykobakteriell virkning, men det induserer antituberkuløs aktivitet in vitro i både monocytter og makrofager22. Flere virkningsmekanismer er foreslått. Eksogent 1 ,25(OH)2D induserer en superoksidutbrudd23 og forbedrer fagolysosomfusjon i Mycobacterium tuberculosis-infiserte makrofager; begge fenomenene er mediert av fosfatidylinositol 3-kinase, noe som antyder at denne responsen initieres av bindende membran vitamin D-reseptor (VDR) 24.1 ,25(OH)2D modulerer også immunresponser ved å binde kjernefysisk VDR, der den oppregulerer beskyttende medfødte vertsresponser , inkludert induksjon av nitrogenoksidsyntase25. Nylig har 25(OH)D også vist seg å støtte messenger-RNA-induksjon av det antimikrobielle peptidet cathelicidin LL-37, som har antituberkuløs aktivitet26.

Selv om sammenhengen mellom vitamin D-mangel og tuberkulose har blitt dokumentert i epidemiologiske og kliniske studier, er en årsaksrolle ennå ikke bekreftet. Interessant nok har isoniazid- og rifampicinbehandling vist seg å redusere vitamin D-nivåene, noe som reiser spørsmålet om lave vitamin D-nivåer kan være en konsekvens av sykdom27. I tillegg har virkningen av å erstatte vitamin D i forebygging og behandling av tuberkulose ikke blitt studert på en systematisk måte. Det er derfor behov for en randomisert kontrollert studie for å evaluere effekten av vitamin D-tilskudd på antimykobakteriell vertsrespons og klinisk utvinning.

Immunresponser mot Mycobacterium tuberculosis. Begrensning av infeksjon med M. tuberculosis er avhengig av effektiv makrofagaktivering som forenkles ved rekruttering av leukocytter til infeksjonsstedet. Den beskyttende rollen til CD4+, IFN-γ-produserende T-celler har blitt bekreftet i både akutte og kroniske mykobakterielle infeksjoner28. Makrofag TNFα spiller en kritisk rolle i granulomdannelse og i begrensning av sykdomsrelatert patologi29. TNF-a og IFN-y aktiverer granulomdannelse av C-C-familien av kjemokiner, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5 og C-X-C-kjemokinfamilien; CXCL8, CXCL9, CXCL10 og CXCL1230 .

Kjemokiner spiller en kritisk rolle i å bestemme både aktiverings- og migrasjonsmønstre for sirkulerende monocytter i blodet. CXCL9 er en tidlig prediktiv markør for IFNγ-utskillende celler, og er funnet å være økt i respons på M. tuberculosis-antigenstimulering. CCL5 og IFNγ-indusert CXCL10 bidrar også til den granu-lomatøse responsen31.

Tidligere studier har vist nytten av mykobakterielle antigener, slik som fra RD1-antigener tidlig utskilt og aktivert T-celle (ESAT)6 for å undersøke spesifikke immunresponser hos individer infisert med M. tuber-culosis. Spesifikke immunprofiler har vist seg å være tilstede hos TB-pasienter som er koordinert med deres sykdomsstatus32,33.

En studie av husholdningskontakter til TB-pasienter viste at dynamikken i cytokinrespons på mykobakterielle antigener drevet av IL10 var sentral for beskyttelse mot og utvikling av M. tuberculosis-infeksjon, og at en topp inflammatorisk cytokinrespons etter 6 måneder var tilstede hos de personer som ikke utviklet sykdom34.

Vi har vist at sirkulerende CXCL9-nivåer hos TB-pasienter varierer i henhold til alvorlighetsgraden av sykdommen35. I tillegg korrelerer mykobakterielt antigen-indusert CXCL9-respons med IFNγ, og at disse er større i lokalisert sammenlignet med spredt sykdom36. En fersk studie har også vist relevansen av å bruke både CCL2 (MCP-2) og CXCL10 (IP-10) som biomarkører for tuberkulose37,38. I denne studien håper vi å bestemme immunparametre hos pasienter før og etter vitamin D-behandling.