Ciclofosfamida y veliparib en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Fase I: los pacientes deben tener cáncer de mama confirmado histológicamente (cáncer de mama metastásico [MBC]) que sea negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu) (según lo determinado por el laboratorio de referencia o patológico local), y tener una enfermedad metastásica ( estadio IV [TxNxM1]) o localmente avanzado y no susceptible de resección quirúrgica potencialmente curativa (p. ej., estadio clínico IIIB-C)
• Enfermedad negativa para HER2/neu (realizado en tumor primario y/o lesión metastásica mediante un ensayo comercialmente disponible/aprobado en un laboratorio institucional o de referencia local), de acuerdo con las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP).
• Las pautas de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan para el cáncer de mama metastásico "... la documentación de la biopsia de la primera recurrencia, si es posible, y la determinación del estado del receptor hormonal (receptor de estrógeno [ER] y receptor de progesterona [PR]) y el estado de HER2..."; por lo tanto, se alienta la confirmación histológica y/o citológica de la enfermedad metastásica siempre que sea factible, pero no obligatoria; en algunas circunstancias, la confirmación histológica puede no ser factible (p. ej., metástasis óseas no susceptibles de biopsia y marcador tumoral elevado del antígeno canceroso [CA]27-29); para pacientes que han tenido confirmación histológica de enfermedad metastásica, se requiere que la biopsia confirme que el tumor metastásico es ER y/o PR positivo, y HER2/neu negativo; para los pacientes en los que la confirmación por biopsia de la enfermedad metastásica no es factible, se requiere que el tumor primario sea ER y/o PR positivo y HER2/neu negativo
• Enfermedad medible (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1) o enfermedad no medible, con medición obtenida dentro de las 4 semanas posteriores al registro
• Fase I: los pacientes deben haber recibido al menos un régimen de quimioterapia previo para la enfermedad metastásica; los pacientes con mutaciones nocivas de la línea germinal en el cáncer de mama (BRCA)1 o BRCA2 no necesitan haber recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica
• Los pacientes deben haber tenido una enfermedad progresiva después de al menos una línea de terapia endocrina para la enfermedad metastásica (incluye recaída mientras recibe terapia endocrina); debe haber un intervalo de al menos 1 semana entre el último tratamiento endocrino para un inhibidor de la aromatasa y al menos 2 semanas para tamoxifeno o fulvestrant
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dl (según recomendación del fabricante)
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales (a menos que la hiperbilirrubinemia indirecta aislada debida a la enfermedad de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 × límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales son elegibles si han sido tratados con radiación y tienen metástasis cerebrales estables al menos 3 meses después de la radiación y también deben estar sin esteroides.
• Los pacientes deben poder tragar cápsulas enteras y tolerar los medicamentos orales.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; no estar en edad fértil se define como: (1) histerectomía previa, o (2) ausencia del período menstrual durante al menos 24 meses; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que reciben radioterapia dentro de las 3 semanas previas al ingreso al estudio o aquellos que no se han recuperado de eventos adversos debidos a agentes sistémicos administrados más de 3 semanas antes
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas con síntomas activos o que requieran medicamentos anticonvulsivos o esteroides deben ser excluidos de este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a veliparib (ABT-888) o ciclofosfamida utilizados en el estudio
• Evidencia de obstrucción intestinal completa o parcial u otra incapacidad para tomar medicamentos orales
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal
• Pacientes que no pueden tragar cápsulas enteras
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva) o lactantes serán excluidas del estudio; además, se excluirá del estudio la falta de voluntad para utilizar medios anticonceptivos efectivos en sujetos con capacidad de procrear; las mujeres en edad fértil deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio
• Pacientes con infección severa activa; se excluirá del estudio la infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C o una enfermedad concurrente grave; Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Pacientes con antecedentes de trastorno convulsivo que requieran antiepilépticos que hayan tenido un episodio convulsivo en los últimos 6 meses
• Tratamiento previo con veliparib (ABT-888) u otros inhibidores de PARP (p. ej., olaparib)