Циклофосфамид и велипариб в лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы

Критерии включения:

• Фаза I: пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рак молочной железы (метастатический рак молочной железы [MBC]), отрицательный по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2/neu) (по данным местной патологии или референс-лаборатории), и иметь метастатическое заболевание ( стадия IV [TxNxM1]) или местно-распространенная и не поддающаяся потенциально излечивающей хирургической резекции (например, клиническая стадия IIIB-C)
• HER2/neu-негативное заболевание (выполняется на первичной опухоли и/или метастатическом поражении с использованием коммерчески доступного/утвержденного анализа в местной институциональной или референс-лаборатории), в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологов (CAP)
• Руководящие принципы Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) рекомендуют для метастатического рака молочной железы «… документирование биопсии первого рецидива, если это возможно, и определение статуса гормональных рецепторов (рецептор эстрогена [ER] и рецептор прогестерона [PR]) и статус HER2….»; поэтому гистологическое и/или цитологическое подтверждение метастатического заболевания рекомендуется, когда это возможно, но не обязательно; в некоторых случаях гистологическое подтверждение может оказаться невозможным (например, метастазы в костях, не поддающиеся биопсии, и повышенный онкомаркер ракового антигена [CA]27-29); для пациентов, у которых было гистологическое подтверждение метастатического заболевания, требуется, чтобы биопсия подтвердила, что метастатическая опухоль является ER- и/или PR-положительной и HER2/neu-отрицательной; для пациентов, у которых биопсийное подтверждение метастатического заболевания невозможно, требуется, чтобы первичная опухоль была ER- и/или PR-положительной и HER2/neu-отрицательной.
• Поддающееся измерению заболевание (Критерии оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] 1.1) или не поддающееся измерению заболевание, результаты измерения которого получены в течение 4 недель после регистрации
• Фаза I: пациенты должны пройти как минимум один курс химиотерапии по поводу метастатического заболевания; пациенты с вредными мутациями зародышевой линии при раке молочной железы (BRCA)1 или BRCA2 не обязаны получать предшествующую химиотерапию по поводу метастатического заболевания.
• Пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание после как минимум одной линии эндокринной терапии по поводу метастатического заболевания (включая рецидив во время получения эндокринной терапии); должен быть интервал не менее 1 недели между последним эндокринным лечением ингибитором ароматазы и не менее 2 недель тамоксифеном или фулвестрантом.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (по Карновскому >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл (по рекомендации производителя)
• Общий билирубин в пределах нормы (за исключением изолированной непрямой гипербилирубинемии вследствие болезни Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 × установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие, если они получали лучевую терапию и имеют стабильные метастазы в головной мозг по крайней мере через 3 месяца после облучения, а также не должны принимать стероиды.
• Пациенты должны быть в состоянии проглотить целые капсулы и переносить пероральные препараты.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; отсутствие детородного потенциала определяется как: (1) предшествующая гистерэктомия или (2) отсутствие менструального цикла в течение как минимум 24 месяцев; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, прошедшие лучевую терапию в течение 3 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных системными агентами, введенными более чем за 3 недели до этого.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг с активными симптомами или нуждающиеся в противосудорожных препаратах или стероидах должны быть исключены из этого клинического исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу велипарибу (ABT-888) или циклофосфамиду, использованным в исследовании.
• Признаки полной или частичной кишечной непроходимости или другие неспособности принимать пероральные препараты
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию.
• Пациенты, неспособные проглотить целые капсулы
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные (положительный тест на беременность) или кормящие женщины исключаются из исследования; также из исследования будет исключено нежелание использовать эффективные средства контрацепции у субъектов с детородным потенциалом; женщины детородного возраста должны использовать две формы контрацепции (т. е. барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) не менее чем за 4 недели до включения в исследование в течение всего периода участия в исследовании.
• Пациенты с активной тяжелой инфекцией; известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В, вирусом гепатита С или тяжелое сопутствующее заболевание будет исключено из исследования; ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят
• Пациенты с судорожным расстройством в анамнезе, нуждающиеся в противоэпилептических препаратах, у которых был эпизод судорог в течение последних 6 месяцев.
• Предшествующее лечение велипарибом (АВТ-888) или другими ингибиторами PARP (например, олапарибом)