Cyklofosfamid i weliparib w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

• Faza I: Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka piersi (rak piersi z przerzutami [MBC]), który nie wykazuje obecności receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2/neu) z ujemnym wynikiem (co określono na podstawie lokalnej patologii lub laboratorium referencyjnego), oraz choroby z przerzutami ( stopień IV [TxNxM1]) lub miejscowo zaawansowany i nienadający się do potencjalnie leczniczej resekcji chirurgicznej (np. stopień kliniczny IIIB-C)
• Choroba HER2/neu-ujemna (wykonana na guzie pierwotnym i/lub zmianie przerzutowej przy użyciu dostępnego/zatwierdzonego testu w lokalnym laboratorium instytucjonalnym lub referencyjnym), zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP)
• Wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zalecają w przypadku raka piersi z przerzutami „… udokumentowanie pierwszego nawrotu z biopsji, jeśli to możliwe, oraz określenie statusu receptorów hormonalnych (receptor estrogenowy [ER] i receptor progesteronowy [PR]) oraz status HER2…”; dlatego zachęca się do potwierdzania histologicznego i/lub cytologicznego choroby przerzutowej, gdy tylko jest to możliwe, ale nie jest to wymagane; w pewnych okolicznościach potwierdzenie histologiczne może nie być wykonalne (np. przerzuty do kości niepodlegające biopsji i podwyższony antygen nowotworowy [CA]27-29); w przypadku pacjentów, u których histologicznie potwierdzono chorobę przerzutową, wymagane jest, aby biopsja potwierdziła, że ​​guz przerzutowy jest ER i/lub PR dodatni oraz HER2/neu ujemny; w przypadku pacjentów, u których biopsja nie potwierdza obecności przerzutów, wymagane jest, aby guz pierwotny był ER i/lub PR-dodatni i HER2/neu ujemny
• Choroba mierzalna (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1) lub choroba niemierzalna, z pomiarem uzyskanym w ciągu 4 tygodni od rejestracji
• Faza I: Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jeden schemat chemioterapii z powodu choroby przerzutowej; pacjenci ze szkodliwymi mutacjami linii zarodkowej w raku piersi (BRCA)1 lub BRCA2 nie muszą otrzymywać wcześniejszej chemioterapii z powodu choroby przerzutowej
• Pacjenci musieli mieć postępującą chorobę po co najmniej jednej linii terapii hormonalnej z powodu choroby przerzutowej (w tym nawrót podczas leczenia hormonalnego); między ostatnim leczeniem hormonalnym inhibitorem aromatazy a co najmniej 2 tygodniami tamoksyfenu lub fulwestrantu powinien być odstęp co najmniej 1 tygodnia
• Stopień sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl (zgodnie z zaleceniami producenta)
• Bilirubina całkowita w granicach normy (chyba że izolowana hiperbilirubinemia pośrednia spowodowana chorobą Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 × górna granica normy w placówce
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie kwalifikują się, jeśli byli leczeni radioterapią i mają stabilne przerzuty do mózgu co najmniej 3 miesiące po radioterapii, a także muszą być odstawieni od sterydów
• Pacjenci muszą być w stanie połykać całe kapsułki i tolerować leki doustne
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; brak zdolności do zajścia w ciążę definiuje się jako: (1) wcześniejszą histerektomię lub (2) brak miesiączki przez co najmniej 24 miesiące; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli radioterapię w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami ogólnoustrojowymi podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu z aktywnymi objawami lub wymagającymi leków przeciwdrgawkowych lub sterydów powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do weliparybu (ABT-888) lub cyklofosfamidu użytych w badaniu
• Dowody na całkowitą lub częściową niedrożność jelit lub inną niezdolność do przyjmowania leków doustnych
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe
• Pacjenci niezdolni do połykania całych kapsułek
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży (pozytywny test ciążowy) lub karmiące będą wykluczone z badania; z badania zostanie wyłączona również niechęć do stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych u osób w wieku rozrodczym; kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania przez cały czas udziału w badaniu
• Pacjenci z czynną ciężką infekcją; znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C lub ciężką współistniejącą chorobą zostaną wykluczone z badania; Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Pacjenci z zaburzeniami napadowymi w wywiadzie wymagającymi leczenia przeciwpadaczkowego, u których wystąpił napad padaczkowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Wcześniejsze leczenie weliparybem (ABT-888) lub innymi inhibitorami PARP (np. olaparybem)