Ciclofosfamide e Veliparib nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Fase I: le pazienti devono avere un carcinoma mammario istologicamente confermato (carcinoma mammario metastatico [MBC]) negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2/neu) (come determinato dalla patologia locale o dal laboratorio di riferimento) e avere una malattia metastatica ( stadio IV [TxNxM1]) o localmente avanzato e non suscettibile di resezione chirurgica potenzialmente curativa (p. es., stadio clinico IIIB-C)
• Malattia HER2/neu negativa (eseguita su tumore primario e/o lesione metastatica utilizzando un test disponibile in commercio/approvato presso un istituto locale o un laboratorio di riferimento), secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP)
• Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomandano per il carcinoma mammario metastatico "... documentazione bioptica della prima recidiva, se possibile, e determinazione dello stato del recettore ormonale (recettore dell'estrogeno [ER] e recettore del progesterone [PR]) e dello stato di HER2…."; pertanto, la conferma istologica e/o citologica della malattia metastatica è incoraggiata quando possibile, ma non richiesta; in alcune circostanze, la conferma istologica può non essere fattibile (p. es., metastasi ossee non suscettibili di biopsia ed elevato marcatore tumorale dell'antigene tumorale [CA]27-29); per i pazienti che hanno avuto conferma istologica di malattia metastatica, è necessario che la biopsia confermi che il tumore metastatico è ER e/o PR positivo e HER2/neu negativo; per i pazienti in cui la conferma bioptica della malattia metastatica non è fattibile, è necessario che il tumore primitivo sia ER e/o PR-positivo e HER2/neu negativo
• Malattia misurabile (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1) o malattia non misurabile, con misurazione ottenuta entro 4 settimane dalla registrazione
• Fase I: i pazienti devono aver ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico per la malattia metastatica; i pazienti con mutazioni deleterie della linea germinale nel carcinoma mammario (BRCA)1 o BRCA2 non devono aver ricevuto una precedente chemioterapia per la malattia metastatica
• I pazienti devono aver avuto una progressione della malattia dopo almeno una linea di terapia endocrina per malattia metastatica (include recidiva durante la terapia endocrina); ci dovrebbe essere almeno 1 settimana di intervallo tra l'ultimo trattamento endocrino per un inibitore dell'aromatasi e almeno 2 settimane per tamoxifene o fulvestrant
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dl (secondo le raccomandazioni del produttore)
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali (a meno che l'iperbilirubinemia indiretta isolata dovuta alla malattia di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 × limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• I pazienti con una storia di metastasi cerebrali sono idonei se sono stati trattati con radiazioni e hanno metastasi cerebrali stabili almeno 3 mesi dopo la radiazione e devono anche essere senza steroidi
• I pazienti devono essere in grado di deglutire capsule intere e tollerare i farmaci orali
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; essere non potenzialmente fertile è definito come: (1) precedente isterectomia o (2) assenza di ciclo mestruale per almeno 24 mesi; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a radioterapia entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti sistemici somministrati più di 3 settimane prima
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note con sintomi attivi o che richiedono farmaci anticonvulsivanti o steroidi devono essere esclusi da questo studio clinico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a veliparib (ABT-888) o ciclofosfamide utilizzati nello studio
• Evidenza di ostruzione intestinale completa o parziale o altro incapace di assumere farmaci per via orale
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale
• Pazienti incapaci di deglutire capsule intere
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza (test di gravidanza positivo) o in allattamento saranno escluse dallo studio; inoltre, sarà esclusa dallo studio la riluttanza a utilizzare mezzi contraccettivi efficaci in soggetti in età fertile; le donne in età fertile devono usare due forme di contraccezione (cioè contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio
• Pazienti con infezione grave attiva; infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B, virus dell'epatite C o grave malattia concomitante sarà esclusa dallo studio; I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Pazienti con una storia di disturbi convulsivi che richiedono antiepilettici che hanno avuto un episodio convulsivo negli ultimi 6 mesi
• Precedente trattamento con veliparib (ABT-888) o altri inibitori di PARP (ad esempio, olaparib)