Cyclophosphamid und Veliparib bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Phase I: Die Patienten müssen histologisch bestätigten Brustkrebs (metastasierenden Brustkrebs [MBC]) haben, der humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2/neu) negativ ist (wie durch lokale Pathologie oder Referenzlabor bestimmt), und eine metastasierende Krankheit haben ( Stadium IV [TxNxM1]) oder lokal fortgeschritten und einer potenziell kurativen chirurgischen Resektion nicht zugänglich (z. B. klinisches Stadium IIIB-C)
• HER2/neu-negative Erkrankung (durchgeführt an einem Primärtumor und/oder einer metastatischen Läsion unter Verwendung eines kommerziell erhältlichen/zugelassenen Assays in einem lokalen institutionellen oder Referenzlabor), gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
• Die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfehlen für metastasierten Brustkrebs „… eine Biopsiedokumentation des ersten Rezidivs, wenn möglich, und die Bestimmung des Hormonrezeptorstatus (Östrogenrezeptor [ER] und Progesteronrezeptor [PR]) und des HER2-Status…“; daher wird eine histologische und/oder zytologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung empfohlen, wann immer möglich, aber nicht erforderlich; unter manchen Umständen ist eine histologische Bestätigung möglicherweise nicht möglich (z. B. Knochenmetastasen, die einer Biopsie nicht zugänglich sind, und erhöhter Krebsantigen [CA]27-29-Tumormarker); bei Patienten mit histologischer Bestätigung einer Metastasierung muss die Biopsie bestätigen, dass der metastatische Tumor ER- und/oder PR-positiv und HER2/neu-negativ ist; Bei Patienten, bei denen eine Biopsie-Bestätigung einer Metastasierung nicht möglich ist, muss der Primärtumor ER- und/oder PR-positiv und HER2/neu-negativ sein
• Messbare Erkrankung (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1) oder nicht messbare Erkrankung, wobei die Messung innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung erfolgt ist
• Phase I: Die Patienten müssen mindestens eine vorangegangene Chemotherapie gegen Metastasen erhalten haben; Patienten mit schädlichen Keimbahnmutationen bei Brustkrebs (BRCA)1 oder BRCA2 müssen keine vorherige Chemotherapie gegen Metastasen erhalten haben
• Die Patienten müssen nach mindestens einer endokrinen Therapie gegen Metastasen eine progressive Erkrankung gehabt haben (einschließlich Rückfall während einer endokrinen Therapie); zwischen der letzten endokrinen Behandlung bei einem Aromatasehemmer und mindestens 2 Wochen bei Tamoxifen oder Fulvestrant sollte ein Abstand von mindestens 1 Woche liegen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl (laut Herstellerempfehlung)
• Gesamtbilirubin innerhalb normaler institutioneller Grenzen (außer isolierte indirekte Hyperbilirubinämie aufgrund von Gilbert-Krankheit)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, wenn sie mit Bestrahlung behandelt wurden und mindestens 3 Monate nach der Bestrahlung stabile Hirnmetastasen haben und auch keine Steroide mehr einnehmen müssen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Kapseln zu schlucken und orale Medikamente zu vertragen
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Nicht gebärfähig zu sein ist definiert als: (1) vorherige Hysterektomie oder (2) keine Menstruationsperiode für mindestens 24 Monate; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studie einer Strahlentherapie unterzogen haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf systemische Wirkstoffe zurückzuführen sind, die mehr als 3 Wochen zuvor verabreicht wurden
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen mit aktiven Symptomen oder Patienten, die krampflösende Medikamente oder Steroide benötigen, sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Veliparib (ABT-888) oder Cyclophosphamid zurückzuführen sind, die in der Studie verwendet wurden
• Nachweis eines vollständigen oder teilweisen Darmverschlusses oder andere Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen würden
• Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Kapseln zu schlucken
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere (positiver Schwangerschaftstest) oder stillende Frauen werden von der Studie ausgeschlossen; auch die mangelnde Bereitschaft, wirksame Verhütungsmethoden bei gebärfähigen Personen anzuwenden, wird von der Studie ausgeschlossen; Frauen im gebärfähigen Alter müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn für die Dauer der Studienteilnahme zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Barriereverhütung und eine andere Verhütungsmethode).
• Patienten mit aktiver schwerer Infektion; bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus, dem Hepatitis-C-Virus oder einer schweren Begleiterkrankung wird von der Studie ausgeschlossen; HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Anfallsleiden in der Vorgeschichte, die Antiepileptika benötigen und die innerhalb der letzten 6 Monate eine Anfallsepisode hatten
• Vorbehandlung mit Veliparib (ABT-888) oder anderen PARP-Inhibitoren (z. B. Olaparib)