Axitinib como tratamiento de mantenimiento en pacientes con CCR metastásico (TTD-11-01)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente con enfermedad metastásica documentada en estudios de diagnóstico por imágenes, no susceptible de cirugía radical de metástasis y una baja carga de enfermedad.
2. Pacientes sin enfermedad progresiva después de seis meses del régimen de quimioterapia estándar de primera línea para CCR (5FU o capecitabina ± oxaliplatino o irinotecán ± bevacizumab o cetuximab).
3. El paciente debe tener al menos una lesión medible según lo definido por los criterios RECIST modificados.
4. Hombre o mujer, edad ≥18 años.
5. Estado funcional ECOG de 0 o 1 y esperanza de vida de ≥12 semanas.

6. Función adecuada de los órganos definida por los siguientes criterios:

   • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 células/mm3;
   • plaquetas ≥100.000 células/mm3.
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL.
   • AST y ALT ≤2,5 x límite superior normal (LSN), a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso AST y ALT ≤5,0 x LSN;
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN;
   • Fosfatasa alcalina <300U/l
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥50 ml/min;
   • Proteína urinaria <2+ por tira reactiva de orina. Si la tira reactiva es ≥2+, se puede realizar una recolección de orina de 24 horas y el paciente puede ingresar solo si la proteína urinaria es <2 g por 24 horas.
7. Al menos 4 semanas desde el final del tratamiento sistémico previo, radioterapia o procedimiento quirúrgico con resolución de toda la toxicidad relacionada con el tratamiento a NCI CTCAE Versión 4.0 grado ≤1 o vuelta al valor inicial excepto por alopecia o neurotoxicidad
8. No hay evidencia de hipertensión no controlada preexistente según lo documentado por 2 lecturas de presión arterial de referencia tomadas con al menos 1 hora de diferencia. Las lecturas de presión arterial sistólica de referencia deben ser ≤140 mm Hg y las lecturas de presión arterial diastólica de referencia deben ser ≤ 90 mm Hg. Los pacientes cuya hipertensión está controlada por terapias antihipertensivas son elegibles.
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días anteriores al tratamiento.
10. Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indica que el paciente (o representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de la inscripción.
11. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento (incluida la voluntad de tomar AG-013736 o un placebo según la aleatorización), pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Anomalías gastrointestinales que incluyen:

   • incapacidad para tomar medicamentos orales;
   • requerimiento de alimentación intravenosa;
   • procedimientos quirúrgicos previos que afectaron la absorción, incluida la resección gástrica total;
   • tratamiento para la enfermedad de úlcera péptica activa en los últimos 6 meses;
   • sangrado gastrointestinal activo, no relacionado con el cáncer, evidenciado por hematemesis, hematoquecia o melena en los últimos 3 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia;
   • síndromes de malabsorción.
   • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores al inicio, a menos que el área afectada haya sido extirpada quirúrgicamente
2. Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 (es decir, jugo de toronja, verapamilo, ketoconazol, miconazol, itraconazol, eritromicina, telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir y delavirdina).
3. Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos que son inductores conocidos de CYP3A4 o CYP1A2 (es decir, carbamazepina, dexametasona, felbamato, omeprazol, fenobarbital, fenitoína, amobarbital, nevirapina, primidona, rifabutina, rifampicina y hierba de San Juan).
4. Antecedentes de hemorragia en los últimos 6 meses, incluida hemoptisis macroscópica o hematuria.
5. Requerimiento de terapia anticoagulante con antagonistas orales de la vitamina K. Se permiten las dosis bajas de anticoagulantes para el mantenimiento de la permeabilidad del dispositivo de acceso venoso central o la prevención de la trombosis venosa profunda. Se permite el uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular.
6. Trastorno convulsivo activo o evidencia de metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal o meningitis carcinomatosa.
7. Un trastorno médico grave no controlado o una infección activa que afectaría su capacidad para recibir el tratamiento del estudio.
8. Cualquiera de los siguientes dentro de los 12 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina no controlada, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio y 6 meses para trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
9. Arritmias cardíacas en curso de grado ≥2 de NCI CTCAE, fibrilación auricular de cualquier grado o intervalo QTc >450 mseg para hombres o >470 mseg para mujeres.
10. Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
11. Historial de una neoplasia maligna (que no sea cáncer colorrectal), excepto aquellos tratados con intención curativa para cáncer de piel (que no sea melanoma), cáncer de mama in situ o cáncer de cuello uterino in situ, o aquellos tratados con intención curativa para cualquier otro cáncer sin evidencia de enfermedad para 2 años.
12. Demencia o estado mental significativamente alterado que impediría la comprensión o la prestación del consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
13. Pacientes mujeres embarazadas o lactantes, o hombres y mujeres con potencial reproductivo que no deseen o no puedan emplear un método eficaz de control de la natalidad/anticoncepción para prevenir el embarazo durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio. La definición de anticoncepción eficaz debe estar de acuerdo con la normativa local y basarse en el criterio del investigador principal o de un asociado designado.
14. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apropiado para participar. entrada en este estudio.
15. Participación actual, reciente (dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio) o participación planificada en un estudio experimental de medicamentos terapéuticos que no sea este protocolo.