Axitinibe como tratamento de manutenção em pacientes com CRC metastático (TTD-11-01)

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter adenocarcinoma colorretal confirmado histológica ou citologicamente com doença metastática documentada em estudos de diagnóstico por imagem, não suscetível à cirurgia radical de metástases e com baixo índice de doença.
2. Pacientes sem doença progressiva após seis meses do esquema quimioterápico padrão de primeira linha para CCR (5FU ou capecitabina ± oxaliplatina ou irinotecano ± bevacizumabe ou cetuximabe).
3. O paciente deve ter pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelos critérios RECIST modificados.
4. Homem ou mulher, idade ≥18 anos.
5. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 e expectativa de vida de ≥12 semanas.

6. Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes critérios:

   • contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1500 células/mm3;
   • plaquetas ≥100.000 células/mm3.
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL.
   • AST e ALT ≤2,5 x limite superior da normalidade (LSN), exceto se houver metástases hepáticas, caso em que AST e ALT ≤5,0 x LSN;
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN;
   • Fosfatase alcalina <300U/l
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥50 mL/min;
   • Proteína urinária <2+ por tira reagente de urina. Se a vareta for ≥2+, então uma coleta de urina de 24 horas pode ser feita e o paciente pode entrar apenas se a proteína urinária for <2 g por 24 horas.
7. Pelo menos 4 semanas desde o final do tratamento sistêmico anterior, radioterapia ou procedimento cirúrgico com resolução de toda a toxicidade relacionada ao tratamento para NCI CTCAE Versão 4.0 grau ≤1 ou de volta à linha de base, exceto para alopecia ou neurotoxicidade
8. Nenhuma evidência de hipertensão descontrolada pré-existente, conforme documentado por 2 leituras de pressão arterial de linha de base feitas com pelo menos 1 hora de intervalo. As leituras basais da pressão arterial sistólica devem ser ≤140 mm Hg e as leituras basais da pressão arterial diastólica devem ser ≤90 mm Hg. Os pacientes cuja hipertensão é controlada por terapias anti-hipertensivas são elegíveis.
9. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina até 3 dias antes do tratamento.
10. Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente (ou representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes da inscrição.
11. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento (incluindo vontade de tomar AG-013736 ou placebo de acordo com a randomização), exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Anomalias gastrointestinais, incluindo:

   • incapacidade de tomar medicação oral;
   • necessidade de alimentação intravenosa;
   • procedimentos cirúrgicos anteriores que afetem a absorção, incluindo ressecção gástrica total;
   • tratamento para úlcera péptica ativa nos últimos 6 meses;
   • sangramento gastrointestinal ativo, não relacionado a câncer, evidenciado por hematêmese, hematoquezia ou melena nos últimos 3 meses sem evidência de resolução documentada por endoscopia ou colonoscopia;
   • síndromes de má absorção.
   • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao início, a menos que a área afetada tenha sido removida cirurgicamente
2. Uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos que são inibidores potentes do CYP3A4 (ou seja, suco de toranja, verapamil, cetoconazol, miconazol, itraconazol, eritromicina, telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir e delavirdina).
3. Uso atual ou necessidade prevista de tratamento com medicamentos que são indutores conhecidos de CYP3A4 ou CYP1A2 (ou seja, carbamazepina, dexametasona, felbamato, omeprazol, fenobarbital, fenitoína, amobarbital, nevirapina, primidona, rifabutina, rifampicina e erva de São João).
4. História de hemorragia nos últimos 6 meses, incluindo hemoptise macroscópica ou hematúria.
5. Necessidade de terapia anticoagulante com antagonistas orais da vitamina K. Anticoagulantes de baixa dose para manutenção da permeabilidade do acesso venoso central ou prevenção de trombose venosa profunda são permitidos. O uso terapêutico de heparina de baixo peso molecular é permitido.
6. Distúrbio convulsivo ativo ou evidência de metástases cerebrais, compressão da medula espinhal ou meningite carcinomatosa.
7. Um distúrbio médico grave não controlado ou infecção ativa que prejudicaria sua capacidade de receber o tratamento do estudo.
8. Qualquer um dos seguintes nos 12 meses anteriores à administração do medicamento do estudo: infarto do miocárdio, angina não controlada, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório e 6 meses para trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
9. Arritmias cardíacas contínuas de grau NCI CTCAE ≥2, fibrilação atrial de qualquer grau ou intervalo QTc >450 ms para homens ou >470 ms para mulheres.
10. Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
11. História de malignidade (exceto câncer colorretal), exceto aqueles tratados com intenção curativa para câncer de pele (exceto melanoma), câncer in situ de mama ou cervical in situ, ou aqueles tratados com intenção curativa para qualquer outro câncer sem evidência de doença para 2 anos.
12. Demência ou estado mental significativamente alterado que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado e o cumprimento dos requisitos deste protocolo.
13. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando, ou homens e mulheres com potencial reprodutivo que não desejam ou não são capazes de empregar um método eficaz de controle de natalidade/contracepção para prevenir a gravidez durante o tratamento e por 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo. A definição de contracepção eficaz deve estar de acordo com a regulamentação local e baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.
14. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para entrada neste estudo.
15. Participação atual, recente (dentro de 4 semanas após a administração do tratamento do estudo) ou planejada em um estudo experimental de medicamento terapêutico diferente deste protocolo.