Акситиниб в качестве поддерживающей терапии у пациентов с метастатическим КРР (TTD-11-01)

Критерии включения:

1. Пациент должен иметь гистологически или цитологически подтвержденную колоректальную аденокарциному с метастатическим заболеванием, подтвержденным диагностическими визуализирующими исследованиями, не поддающимся радикальному хирургическому вмешательству по поводу метастазов и низким бременем болезни.
2. Пациенты без прогрессирующего заболевания после шести месяцев стандартной схемы химиотерапии первой линии для CRC (5FU или капецитабин ± оксалиплатин или иринотекан ± бевацизумаб или цетуксимаб).
3. У пациента должно быть по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с модифицированными критериями RECIST.
4. Мужчина или женщина, возраст ≥18 лет.
5. Статус ECOG 0 или 1 и ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.

6. Адекватная функция органа определяется по следующим критериям:

   • абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500 клеток/мм3;
   • тромбоциты ≥100 000 клеток/мм3.
   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл.
   • АСТ и АЛТ ≤2,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если нет метастазов в печень, в этом случае АСТ и АЛТ ≤5,0 x ВГН;
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​х ВГН;
   • Щелочная фосфатаза <300 ЕД/л
   • креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин;
   • Белок в моче <2+ по тесту мочи. Если полоска ≥2+, то можно провести 24-часовой сбор мочи, и пациент может войти, только если белок в моче <2 г за 24 часа.
7. Не менее 4 недель после окончания предшествующего системного лечения, лучевой терапии или хирургической процедуры с разрешением всех связанных с лечением токсических явлений до степени ≤1 по NCI CTCAE Version 4.0 или до исходного уровня, за исключением алопеции или нейротоксичности.
8. Нет признаков существовавшей ранее неконтролируемой гипертензии, подтвержденной двумя исходными показаниями артериального давления, снятыми с интервалом не менее 1 часа. Базовые показатели систолического артериального давления должны быть ≤140 мм рт.ст., а исходные показатели диастолического артериального давления должны быть ≤90 мм рт.ст. Пациенты, гипертензия которых контролируется антигипертензивной терапией, имеют право на участие.
9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 3 дней до лечения.
10. Подписанный и датированный документ об информированном согласии, указывающий, что пациент (или законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до включения в исследование.
11. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения (включая готовность принимать либо AG-013736, либо плацебо в соответствии с рандомизацией), лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

1. Желудочно-кишечные аномалии, в том числе:

   • невозможность принимать пероральные препараты;
   • потребность во внутривенном питании;
   • предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, включая тотальную резекцию желудка;
   • лечение активной язвенной болезни в течение последних 6 месяцев;
   • активное желудочно-кишечное кровотечение, не связанное с раком, о чем свидетельствует рвота кровью, гематохезия или мелена за последние 3 месяца без признаков разрешения, подтвержденных эндоскопией или колоноскопией;
   • синдромы мальабсорбции.
   • Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до начала лечения, если пораженный участок не был удален хирургическим путем.
2. Текущее использование или предполагаемая потребность в лечении препаратами, известными как мощные ингибиторы CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок, верапамил, кетоконазол, миконазол, итраконазол, эритромицин, телитромицин, кларитромицин, индинавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, лопинавир, атазанавир, ампренавир, фосампренавир). и делавирдин).
3. Текущее использование или предполагаемая потребность в лечении препаратами, которые являются известными индукторами CYP3A4 или CYP1A2 (например, карбамазепин, дексаметазон, фелбамат, омепразол, фенобарбитал, фенитоин, амобарбитал, невирапин, примидон, рифабутин, рифампин и зверобой продырявленный).
4. Кровотечение в анамнезе в течение последних 6 мес, включая выраженное кровохарканье или гематурию.
5. Необходимость антикоагулянтной терапии пероральными антагонистами витамина К. Разрешены низкие дозы антикоагулянтов для поддержания проходимости аппарата центрального венозного доступа или профилактики тромбоза глубоких вен. Допускается терапевтическое использование низкомолекулярного гепарина.
6. Активное судорожное расстройство или признаки метастазов в головной мозг, сдавления спинного мозга или карциноматозного менингита.
7. Серьезное неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые могут повлиять на их способность получать исследуемое лечение.
8. Любое из следующего в течение 12 месяцев до введения исследуемого препарата: инфаркт миокарда, неконтролируемая стенокардия, шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака и 6 месяцев тромбоз глубоких вен или легочная эмболия.
9. Продолжающиеся сердечные аритмии степени ≥2 по NCI CTCAE, фибрилляция предсердий любой степени или интервал QTc > 450 мс для мужчин или > 470 мс для женщин.
10. Известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
11. Злокачественное новообразование в анамнезе (кроме колоректального рака), за исключением случаев лечения рака кожи (кроме меланомы), рака молочной железы in situ или рака шейки матки in situ, а также лечения любого другого рака без признаков заболевания в анамнезе. 2 года.
12. Деменция или значительно измененное психическое состояние, которые препятствуют пониманию или предоставлению информированного согласия и соблюдению требований настоящего протокола.
13. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, а также мужчины и женщины репродуктивного возраста, которые не желают или не могут использовать эффективный метод контроля рождаемости/контрацепции для предотвращения беременности во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения. Определение эффективной контрацепции должно соответствовать местному законодательству и основываться на заключении главного исследователя или назначенного сотрудника.
14. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента непригодным для вход в это исследование.
15. Текущее, недавнее (в течение 4 недель после введения исследуемого препарата) или запланированное участие в экспериментальном исследовании терапевтического препарата, отличном от данного протокола.