Axitinib come trattamento di mantenimento nei pazienti con CRC metastatico (TTD-11-01)

Criterio di inclusione:

1. - Il paziente deve avere un adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente o citologicamente con malattia metastatica documentata su studi di diagnostica per immagini, non suscettibile di chirurgia radicale delle metastasi e un basso carico di malattia.
2. Pazienti senza malattia progressiva dopo sei mesi di regime chemioterapico standard di prima linea per CRC (5FU o capecitabina ± oxaliplatino o irinotecan ± bevacizumab o cetuximab).
3. Il paziente deve avere almeno una lesione misurabile come definito dai criteri RECIST modificati.
4. Maschio o femmina, età ≥18 anni.
5. Performance status ECOG di 0 o 1 e aspettativa di vita di ≥12 settimane.

6. Funzione organica adeguata come definita dai seguenti criteri:

   • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500 cellule/mm3;
   • piastrine ≥100.000 cellule/mm3.
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL.
   • AST e ALT ≤2,5 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non vi siano metastasi epatiche, nel qual caso AST e ALT ≤5,0 x ULN;
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN;
   • Fosfatasi alcalina <300U/l
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥50 ml/min;
   • Proteine ​​urinarie <2+ mediante stick urinario. Se il dipstick è ≥2+, può essere eseguita una raccolta delle urine delle 24 ore e il paziente può entrare solo se le proteine ​​urinarie sono <2 g nelle 24 ore.
7. Almeno 4 settimane dalla fine del precedente trattamento sistemico, radioterapia o procedura chirurgica con risoluzione di tutta la tossicità correlata al trattamento al grado NCI CTCAE versione 4.0 ≤1 o ritorno al basale ad eccezione di alopecia o neurotossicità
8. Nessuna evidenza di ipertensione incontrollata preesistente come documentato da 2 letture della pressione arteriosa al basale effettuate ad almeno 1 ora di distanza. Le letture della pressione arteriosa sistolica al basale devono essere ≤140 mm Hg e le letture della pressione arteriosa diastolica al basale devono essere ≤90 mm Hg. Sono ammissibili i pazienti la cui ipertensione è controllata da terapie antipertensive.
9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima del trattamento.
10. Documento di consenso informato firmato e datato indicante che il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima dell'arruolamento.
11. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento (inclusa la disponibilità a prendere AG-013736 o placebo in base alla randomizzazione), test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Anomalie gastrointestinali tra cui:

   • incapacità di assumere farmaci per via orale;
   • requisito per l'alimentazione endovenosa;
   • precedenti procedure chirurgiche che interessano l'assorbimento inclusa la resezione gastrica totale;
   • trattamento per ulcera peptica attiva negli ultimi 6 mesi;
   • sanguinamento gastrointestinale attivo, non correlato al cancro, come evidenziato da ematemesi, ematochezia o melena negli ultimi 3 mesi senza evidenza di risoluzione documentata da endoscopia o colonscopia;
   • sindromi da malassorbimento.
   • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'inizio, a meno che l'area interessata non sia stata rimossa chirurgicamente
2. Uso attuale o necessità prevista di trattamento con farmaci che sono noti potenti inibitori del CYP3A4 (es. succo di pompelmo, verapamil, ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, eritromicina, telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir e delavirdina).
3. Uso attuale o necessità prevista di trattamento con farmaci noti induttori del CYP3A4 o del CYP1A2 (ad es. carbamazepina, desametasone, felbamato, omeprazolo, fenobarbital, fenitoina, amobarbital, nevirapina, primidone, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni).
4. Storia di emorragia negli ultimi 6 mesi, inclusa emottisi macroscopica o ematuria.
5. Necessità di terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K per via orale. Sono consentiti anticoagulanti a basso dosaggio per il mantenimento della pervietà del dispositivo di accesso venoso centrale o per la prevenzione della trombosi venosa profonda. È consentito l'uso terapeutico di eparina a basso peso molecolare.
6. Disturbo convulsivo attivo o evidenza di metastasi cerebrali, compressione del midollo spinale o meningite carcinomatosa.
7. Un grave disturbo medico non controllato o un'infezione attiva che comprometterebbe la loro capacità di ricevere il trattamento dello studio.
8. Uno qualsiasi dei seguenti entro i 12 mesi precedenti la somministrazione del farmaco in studio: infarto miocardico, angina incontrollata, innesto di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio e 6 mesi per trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
9. Aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE ≥2, fibrillazione atriale di qualsiasi grado o intervallo QTc >450 msec per i maschi o >470 msec per le femmine.
10. Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
11. Storia di un tumore maligno (diverso dal cancro del colon-retto) ad eccezione di quelli trattati con intento curativo per il cancro della pelle (diverso dal melanoma), del seno in situ o del collo dell'utero in situ, o quelli trattati con intento curativo per qualsiasi altro cancro senza evidenza di malattia per 2 anni.
12. Demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato e il rispetto dei requisiti del presente protocollo.
13. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento, o uomini e donne con potenziale riproduttivo che non desiderano o non sono in grado di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite/contraccezione per prevenire la gravidanza durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. La definizione di contraccezione efficace dovrebbe essere in accordo con la normativa locale e basata sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.
14. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto per ingresso in questo studio.
15. Partecipazione attuale, recente (entro 4 settimane dalla somministrazione del trattamento in studio) o pianificata a uno studio sperimentale di farmaci terapeutici diverso da questo protocollo.