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El estudio MENDS2, maximizando la eficacia de la sedación y reduciendo la disfunción neurológica y la mortalidad en pacientes sépticos con insuficiencia respiratoria aguda (MENDS2)

11 de mayo de 2021 actualizado por: Pratik Pandharipande, Vanderbilt University Medical Center

Alteración de los paradigmas de la sedación para mejorar la lesión cerebral y la supervivencia en la sepsis grave

Los pacientes de UCI ventilados con frecuencia tienen sepsis y la mayoría tiene delirio, una forma de disfunción cerebral que es un predictor independiente de mayor riesgo de muerte, duración de la estadía, costos y deterioro cognitivo prolongado en los sobrevivientes. Los medicamentos sedantes prescritos universalmente, las benzodiazepinas GABAérgicas, empeoran esta disfunción de los órganos cerebrales. Los regímenes de sedación alternativos disponibles, el propofol GABAérgico de acción más corta y el agonista alfa2, dexmedetomidina, han demostrado ser superiores a las benzodiazepinas y, sin embargo, son diferentes con respecto a sus efectos sobre la inmunidad innata, la eliminación bacteriana, la apoptosis, la cognición. y delirio. El estudio MENDS2 comparará propofol y dexmedetomidina y determinará el mejor medicamento sedante para reducir el delirio y mejorar la supervivencia y la función cerebral a largo plazo en nuestros pacientes más vulnerables: el paciente séptico ventilado.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

La necesidad de ventilación mecánica (VM) secundaria a la sepsis es la principal causa de ingreso a la unidad de cuidados intensivos, que a menudo requiere sedación para la seguridad y comodidad del paciente. Recientemente, hemos aprendido que estos medicamentos sedantes contribuyen a la lesión iatrogénica, como prolongar el tiempo de ventilación y la estancia en la UCI y exacerbar la disfunción cerebral aguda. Esta disfunción cerebral aguda, que se manifiesta como delirio y coma, ocurre en el 50 % al 70 % de los pacientes sépticos por VM y contribuye significativamente no solo a la muerte, sino también al deterioro funcional y cognitivo, que puede persistir durante años después de la recuperación de la enfermedad pulmonar y de otro tipo. la función de los órganos, lo que impone costos significativos a los pacientes y a la sociedad. A pesar de los avances en el manejo de la insuficiencia respiratoria aguda y la sepsis, pocos ensayos clínicos han examinado los efectos que las terapias de apoyo, como la sedación, pueden tener en los resultados a corto y largo plazo en esta población vulnerable. Se ha demostrado que las benzodiacepinas érgicas del ácido gamma-aminobutírico (GABA), en particular, aumentan la disfunción cerebral, promueven la infección y prolongan la VM. Por lo tanto, el propofol, un sedante GABAérgico de acción corta, y el agonista alfa2 dexmedetomidina se están utilizando ampliamente para sedar a los pacientes sépticos con VM. Sin embargo, solo hay unos pocos ensayos aleatorios para guiar a los médicos al seleccionar entre estos y otros sedantes, y ninguno ha explorado los mecanismos subyacentes a las diferencias en los resultados, aunque algunos datos indican que los agentes agonistas alfa2 y GABAérgicos tienen efectos muy diferentes sobre la inmunidad innata, la apoptosis, la excitabilidad y el impulso respiratorio. En los primeros estudios en animales y humanos, la dexmedetomidina tenía más efectos antiinflamatorios que los agentes GABAérgicos; la dexmedetomidina mejoró la eliminación bacteriana, mientras que el propofol la deterioró. Además, la sedación con dexmedetomidina en lugar de benzodiazepinas reduce el delirio en un 20-30% y mejora la capacidad de despertar, la cognición y la atención en pacientes ventilados. Los agonistas alfa2 inducen la inconsciencia en el tronco encefálico, más similar al sueño natural, lo que puede mejorar la función autonómica y la inmunidad. Todos estos factores convergen para sugerir que la sedación con un agonista alfa2 en lugar de un agente GABAérgico puede mejorar los resultados, incluida la función cerebral, la VM y la supervivencia, para los pacientes con VM séptica. Por lo tanto, proponemos el estudio MENDS2 (Maximizing the Efficacy of Sedation and Reducing Neurological Dysfunction and Mortality in Septicpatients with Acute Respiratory Failure), en el que probaremos las hipótesis de que la sedación de pacientes gravemente sépticos con VM con un agonista alfa2 (dexmedetomidina) en lugar de un agente GABAérgico (propofol) (Objetivo 1A) aumentará los días de vida sin delirio o coma, (Objetivo 1B) aumentará los días sin ventilador, (Objetivo 2A) mejorará la supervivencia a 90 días, (Objetivo 2B) disminuirá el deterioro cognitivo a largo plazo, y (Objetivo 3) reducir la cascada de citoquinas proinflamatorias después de la sepsis. Aleatorizaremos a 420 pacientes gravemente sépticos ventilados que requieren sedación dirigida por objetivos con dexmedetomidina o propofol, lo que otorga al estudio un poder del 85 % para detectar una diferencia de 1,5 días sin delirio/coma y una diferencia absoluta en la mortalidad del 12 % entre los dos grupos. .

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

438

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • California
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
        • University of California, San Francisco
    • Louisiana
      • Baton Rouge, Louisiana, Estados Unidos, 70806
        • Baton Rouge General Medical Center and Our Lady of The Lakes Regional Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02111
        • Tufts Medical Center
      • Springfield, Massachusetts, Estados Unidos, 01107
        • Baystate Medical Center
    • North Carolina
      • Asheville, North Carolina, Estados Unidos, 28801
        • Mission Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232-8300
        • Vanderbilt University Medical Center
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Estados Unidos, 76104
        • Texas Health Harris Fort Worth
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Houston Methodist Hospital
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030-3411
        • Baylor College of Medicine
      • San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
        • University of Texas Health Science Center at San Antonio
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53706
        • University of Wisconsin

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

Los pacientes consecutivos serán elegibles para su inclusión en el estudio MENDS2 si son: [1] pacientes adultos (≥18 años) [2] en una UCI médica y/o quirúrgica y [3] en VM y que requieren sedación y [4] tiene infección sospechada o conocida

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos (es decir, no consentidos) por cualquiera de las siguientes razones:

  1. Insuficiencia orgánica de resolución rápida, indicada por la interrupción inmediata planificada de la VM, en el momento de la selección para la inscripción en el estudio
  2. embarazada o amamantando
  3. Demencia grave o enfermedad neurodegenerativa, definida como una deficiencia que impide que el paciente viva de forma independiente al inicio del estudio o IQCODE >4,5, medido con un sustituto calificado del paciente. Esta exclusión también se aplica a enfermedades mentales que requieran internamiento a largo plazo, retraso mental adquirido o congénito, trastornos neuromusculares graves, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. También excluye a los pacientes en coma o con déficits severos debido a enfermedades cerebrales estructurales como accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal, traumatismo craneal, malignidad, lesión cerebral anóxica o edema cerebral.
  4. Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, bradicardia < 50 latidos/minuto, marcapasos para bradiarritmias o shock descompensado. Si el paciente tiene un marcapasos para bradiarritmias, entonces el paciente no cumple con este criterio de exclusión y puede inscribirse.
  5. Dependencia de benzodiazepinas o antecedentes de dependencia del alcohol en base a la decisión del equipo médico de instituir un plan de tratamiento específico que involucre benzodiazepinas (ya sea como infusiones continuas o bolos intravenosos intermitentes) para esta dependencia.
  6. Convulsiones activas durante este ingreso en la UCI en tratamiento con benzodiazepinas intravenosas.
  7. Muerte esperada dentro de las 24 horas posteriores a la inscripción o falta de compromiso con el tratamiento agresivo por parte de la familia/equipo médico (p. ej., probabilidad de retirar las medidas de soporte vital dentro de las 24 horas posteriores a la selección)
  8. Incapacidad para entender inglés o sordera o pérdida de la visión que impedirá la evaluación del delirio. La incapacidad de entender inglés (por ejemplo, en pacientes que solo hablan español o solo mandarín) no dará lugar a la exclusión en los centros donde el personal de investigación es competente y/o los servicios de traducción están disponibles activamente en ese idioma en particular; estos pacientes no serán seguidos en la fase de seguimiento a largo plazo del ensayo ya que los materiales de prueba están disponibles principalmente solo en inglés. Los pacientes con laringectomías y aquellos con deficiencia auditiva son elegibles para inscribirse si su condición médica les permite comunicarse con el personal de investigación.

  9. Incapacidad para obtener el consentimiento informado de un representante autorizado dentro de las 48 horas posteriores al cumplimiento de todos los criterios de inclusión, es decir, desarrollar sepsis y cumplir los criterios de disfunción orgánica por los siguientes motivos:

    1. Negativa del médico tratante.
    2. Negativa del paciente y/o sustituto.
    3. El paciente no puede dar su consentimiento y no hay sustituto disponible.
    4. Se excedió el período de elegibilidad de 48 horas antes de que se evaluara al paciente.
  10. Prisioneros.
  11. Equipo médico siguiendo al paciente que no desea utilizar los regímenes de sedación.
  12. Alergia documentada a propofol o dexmedetomidina.
  13. Inscripción actual en un estudio que no permite la inscripción conjunta o que utiliza el delirio como resultado primario.
  14. Pacientes que reciben infusiones de relajantes musculares en el momento de la selección con planes para mantener la parálisis durante más de 48 horas.
  15. Más de 96 horas con ventilación mecánica antes de cumplir con todos los criterios de inclusión.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: PREVENCIÓN
  • Asignación: ALEATORIZADO
  • Modelo Intervencionista: PARALELO
  • Enmascaramiento: TRIPLE

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
COMPARADOR_ACTIVO: Dexmedetomidina

Ruta y Concentración. El fármaco del estudio se administrará por vía intravenosa (IV) mediante infusión continua a concentraciones de 5 mcg/ml de dexmedetomidina. Los pacientes solo recibirán el fármaco del estudio mientras estén en la UCI y con ventilación mecánica y, por lo tanto, serán monitoreados con telemetría continua según la práctica habitual de la UCI.

Rango de dosificación. La dosis del fármaco del estudio se titulará de forma doble ciego de acuerdo con el efecto clínico para lograr un "objetivo" o "objetivo" de puntuación de sedación por agitación de Richmond establecido por el equipo clínico de gestión. Para los pacientes del grupo de dexmedetomidina, la dosis oscilará entre 0,15 y 1,5 mcg/kg/h.
Droga: Dexmedetomidina
Para los pacientes del grupo de dexmedetomidina, la dosis oscilará entre 0,15 y 1,5 mcg/kg/h. Por ejemplo, un paciente de 70 kg recibiría 10,5 ml del fármaco del estudio por hora, lo que proporcionaría 0,75 mcg/kg/h de dexmedetomidina. Este rango de dosis se seleccionó después de una revisión de la literatura y discusiones con profesionales de cuidados intensivos, farmacéuticos en investigación y el comité directivo del estudio MENDS2.
Otros nombres:
  • Precedente
  • Dexdor
COMPARADOR_ACTIVO: Propofol

Ruta y Concentración. El fármaco del estudio se administrará por vía intravenosa (IV) mediante infusión continua a concentraciones de 10 mg/ml de propofol. Los pacientes solo recibirán el fármaco del estudio mientras estén en la UCI y con ventilación mecánica y, por lo tanto, serán monitoreados con telemetría continua según la práctica habitual de la UCI.

Rango de dosificación. La dosis del fármaco del estudio se titulará de forma doble ciego de acuerdo con el efecto clínico para lograr un "objetivo" o "objetivo" de puntuación de sedación por agitación de Richmond establecido por el equipo clínico de gestión. Para los pacientes del grupo de propofol, la dosis oscilará entre 5 y 50 mcg/kg/min.
Droga: Propofol
Para los pacientes del grupo de propofol, la dosis oscilará entre 5 y 50 mcg/kg/min. Por ejemplo, un paciente de 70 kg recibiría 10,5 ml del fármaco del estudio por hora, lo que proporcionaría 25 mcg/kg/min de propofol. Este rango de dosis se seleccionó después de una revisión de la literatura y discusiones con profesionales de cuidados intensivos, farmacéuticos en investigación y el comité directivo del estudio MENDS2.
Otros nombres:
  • Diprivan

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Días libres de delirio/coma (DCFD)
Periodo de tiempo: 14 dias
El análisis de DCFD se realizará utilizando la población por intención de tratar (ITT), definida como todos los pacientes que fueron aleatorizados y recibieron el fármaco del estudio. Elegimos un período de evaluación de 14 días para el delirio porque representa el mejor equilibrio para obtener información clínica valiosa y maximizar la utilización de recursos, dado que la infusión promedio del fármaco del estudio es de 7 días y la duración máxima es de 14 días. Por lo tanto, nuestro período de seguimiento cubrirá 7 días adicionales de control del delirio después de suspender el fármaco del estudio en la mayoría de nuestros pacientes.
14 dias

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Días sin ventilador (VFD)
Periodo de tiempo: 28 días
Días sin ventilador (VFD), es decir, días vivos y sin ventilación mecánica (VM) a los 28 días. Este criterio de valoración ha sido utilizado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI, por sus siglas en inglés) ARDSNet en numerosos ensayos de cuidados intensivos que examinan poblaciones de UCI.
28 días
Muerte a los 90 días
Periodo de tiempo: 1 a 90 días
Que la sedación de pacientes gravemente sépticos ventilados mecánicamente con un agonista alfa2 (dexmedetomidina) en lugar de un agente GABAérgico (propofol) mejorará la supervivencia de 90 días de los pacientes de la UCI.
1 a 90 días
Función cognitiva utilizando la entrevista telefónica para el estado cognitivo total (TICS-T)
Periodo de tiempo: 6 meses después de la aleatorización
La entrevista telefónica para el estado cognitivo es una prueba estandarizada del funcionamiento cognitivo que monitorea los cambios en el funcionamiento cognitivo a lo largo del tiempo. El TICS-T consta de 11 ítems que incluyen memoria de lista de palabras, orientación, atención, repetición, conocimiento conceptual y praxis no verbal. Las puntuaciones totales ajustadas por edad en el TICS-T oscilan entre 0 y 100 con una media de 50+/-10; puntuaciones más bajas indican peor cognición, y una puntuación de 35 o menos indica deterioro cognitivo.
6 meses después de la aleatorización

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Vanderbilt University Medical Center

Investigadores

  • Investigador principal: Pratik P. Pandharipande, MD, MSCI, Vanderbilt University Medical Center

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

15 de mayo de 2013

Finalización primaria (ACTUAL)

1 de julio de 2019

Finalización del estudio (ACTUAL)

1 de julio de 2019

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

28 de noviembre de 2012

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

28 de noviembre de 2012

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

4 de diciembre de 2012

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

7 de junio de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de mayo de 2021

Última verificación

1 de mayo de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • R01HL111111 (NIH)
  • 121380 (OTRO: Vanderbilt University Institutional Review Board)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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