Estudio Ph II para evaluar olaparib con abiraterona en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
Estudio de fase II multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para comparar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de olaparib frente a placebo cuando se administra además del tratamiento con abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que han recibido quimioterapia previa con docetaxel
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de 2 partes en pacientes con CPRC metastásico. La Parte A es un estudio preliminar de seguridad abierto para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de olaparib cuando se administra además de 1000 mg de abiraterona una vez al día. La Parte B es una comparación aleatoria, doble ciego, controlada con placebo de la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la dosis de olaparib seleccionada de la Parte A cuando se administra además de abiraterona, versus placebo además de abiraterona.
La abiraterona está indicada en combinación con prednisona o prednisolona para el tratamiento de pacientes con CPRC metastásico. En este estudio, se administrarán 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día con la abiraterona, pero a lo largo de este protocolo se hará referencia al tratamiento simplemente como abiraterona.
Para la Parte A del estudio, se planea inscribir de 15 a 18 pacientes evaluables (Cohortes 1 y 2) de aproximadamente 4 sitios en aproximadamente 1 o 2 países, y se pueden reclutar otros 12 pacientes en una tercera cohorte si es necesario.
Para la Parte B del estudio, aproximadamente 140 pacientes que han recibido quimioterapia previa que contiene docetaxel serán aleatorizados de aproximadamente 40 sitios en América del Norte y Europa. Los pacientes que han recibido dosis en la Parte A del estudio no pueden participar en la Parte B.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Edegem, Bélgica, 2650
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Liège, Bélgica, 4000
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Wilrijk, Bélgica, 2610
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Ontario
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London, Ontario, Canadá, N6A 4G5
- Research Site
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Quebec
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Greenfield Park, Quebec, Canadá, J4V 2H1
- Research Site
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Montreal, Quebec, Canadá, H2L 4M1
- Research Site
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Brno, Chequia, 656 53
- Research Site
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Brno, Chequia, 656 91
- Research Site
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Liberec, Chequia, 460 63
- Research Site
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Badalona, España, 08916
- Research Site
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Córdoba, España, 14004
- Research Site
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Gerona, España, 17007
- Research Site
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L'Hospitalet de Llobregat, España, 08908
- Research Site
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Madrid, España, 28050
- Research Site
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Palma de Mallorca, España, 7014
- Research Site
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Valencia, España, 46010
- Research Site
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California
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San Diego, California, Estados Unidos, 92123
- Research Site
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New York
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Lake Success, New York, Estados Unidos, 11041
- Research Site
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Ivanovo, Federación Rusa, 153040
- Research Site
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Moscow, Federación Rusa, 115478
- Research Site
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Moscow, Federación Rusa, 125284
- Research Site
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St. Petersburg, Federación Rusa, 197022
- Research Site
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Angers, Francia, 49933
- Research Site
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Dijon, Francia, 21079
- Research Site
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LYON cedex 08, Francia, 69373
- Research Site
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Lecce, Italia, 73100
- Research Site
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Mirano, Italia, 30035
- Research Site
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Napoli, Italia, 80131
- Research Site
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Parma, Italia, 43100
- Research Site
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Pisa, Italia, 56126
- Research Site
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Arnhem, Países Bajos, 6815 AD
- Research Site
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Maastricht, Países Bajos, 6202 AZ
- Research Site
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Nijmegen, Países Bajos, 6532 SZ
- Research Site
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Gdańsk, Polonia, 80-214
- Research Site
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Warszawa, Polonia, 02-781
- Research Site
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Cardiff, Reino Unido, CF14 2TL
- Research Site
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Exeter, Reino Unido, EX2 5DW
- Research Site
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Manchester, Reino Unido, M20 4BX
- Research Site
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Plymouth, Reino Unido, PL6 8DH
- Research Site
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Torquay, Reino Unido, TQ2 7AA
- Research Site
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Westcliff-on-Sea, Reino Unido, SS0 0RY
- Research Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Provisión de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
- Varón de 18 años en adelante.
- Diagnóstico probado histológica o citológicamente de cáncer de próstata.
- Candidato para terapia con abiraterona con evidencia documentada de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. El estado metastásico se define como al menos una lesión metastásica documentada en una gammagrafía ósea o en una tomografía computarizada o resonancia magnética. El cáncer de próstata resistente a la castración se define como un aumento del PSA u otros signos de progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento con terapia de privación de andrógenos y la presencia de un nivel de castración de testosterona (≤50 ng/dL).
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores.
- Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥12 semanas.
- Los pacientes están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, y la finalización de los instrumentos PRO.
- Los pacientes deben estar en un régimen de medicación concomitante estable, definido como ningún cambio en la medicación o en la dosis dentro de las 2 semanas previas al inicio de la dosificación de olaparib, a excepción de los bisfosfonatos, denosumab y corticosteroides, que deben ser estables durante al menos 4 semanas antes del inicio de la administración. dosificación de olaparib.
- Solo para la fase aleatoria, los pacientes deben haber recibido quimioterapia en forma de tratamiento con docetaxel para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Nota: los pacientes que descontinuaron el docetaxel por razones de toxicidad y sin completar el ciclo completo seguirán siendo elegibles para participar en este estudio siempre que hayan recibido al menos 2 ciclos de quimioterapia.
Proporcione el consentimiento informado para el muestreo y los análisis farmacogenéticos.
Criterio de exclusión:
- Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca, sus agentes y/o el personal en el sitio del estudio).
- Tratamiento previo en el presente estudio.
Tratamiento con cualquiera de los siguientes:
- Exposición previa a cualquier antihormonal de segunda generación, incluidos abiraterona y enzalutamida
- Más de 2 ciclos previos de quimioterapia para el cáncer de próstata metastásico
- Uso previo de inmunoterapia o radio-223 para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico
- Cualquier agente en investigación o fármaco del estudio de un estudio clínico anterior dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
- Cualquier exposición previa a un inhibidor de CYP17 (17α-hidroxilasa/C17,20-liasa);
- Sustratos de CYP2D6 con un índice terapéutico estrecho (p. ej., tioridazina);
- Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan).
- Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluido olaparib.
- Con la excepción de la alopecia o las toxicidades relacionadas con el uso de agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa mayor que CTCAE Grado 2 al momento de comenzar el tratamiento del estudio.
- Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticos, tratados y estables y que no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
- A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada, la diátesis hemorrágica activa o la infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:
- QTc medio en reposo >470 mseg obtenido de 3 ECG
- Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado
- Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT intervalo.
- Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente u otros tumores sólidos, incluidos linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años.
Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)
- Recuento de plaquetas
- Hemoglobina (Hb)
- Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >2,5 x límite superior normal (ULN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas
- Bilirrubina total >1,5 x ULN si no hay metástasis hepáticas o >3 x ULN en presencia de metástasis hepáticas (excepto en el caso de la enfermedad de Gilbert)
- Creatinina >1,5 x ULN concurrente con aclaramiento de creatinina 1,5 x ULN
- Si hay metástasis óseas y el investigador considera que la función hepática es adecuada, la fosfatasa alcalina (ALP) elevada no excluirá al paciente.
- Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de olaparib o abiraterona.
- Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de olaparib o abiraterona o fármacos con una estructura química o clase similar a olaparib o abiraterona.
- Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
- Enfermedad o condición actual que se sabe que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos, a discreción del Investigador.
- Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
La exclusión de la investigación genética puede ser por cualquiera de los criterios de exclusión especificados en el estudio principal o cualquiera de los siguientes:
- Trasplante alogénico previo de médula ósea.
- Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de recolección de la muestra farmacogenética.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Olaparib
200 mg o 300 mg dos veces al día
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Oferta de olaparib
Otros nombres:
Abiraterona 1000 mg
En este estudio, se administrarán conjuntamente 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día con abiraterona.
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Comparador de placebos: Placebo
placebo para igualar la oferta de olaparib
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Abiraterona 1000 mg
En este estudio, se administrarán conjuntamente 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día con abiraterona.
Oferta de placebo
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Parte A: Porcentaje de pacientes que experimentaron eventos adversos (EA)
Periodo de tiempo: Cohorte 1 y 2: Desde el inicio en la Parte A (Día 1 para cada cohorte) hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
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La seguridad y tolerabilidad de olaparib en combinación con abiraterona se evaluó durante la Parte A del estudio. Se presenta el porcentaje de pacientes que experimentaron EA, incluida información sobre la gravedad, la gravedad, la relación con el tratamiento del estudio y los que llevaron a la interrupción de todas las dosis de olaparib y abiraterona. La gravedad de los EA se evaluó utilizando los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v4.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Los AE se asignaron a un grado del 1 al 5 de la siguiente manera: Grado 1: leve; Grado 2: Moderado; Grado 3: grave o médicamente significativo pero que no pone en peligro la vida de inmediato y requiere hospitalización; Grado 4: Consecuencias que amenazan la vida; Grado 5: Muerte relacionada con EA. 'c-r' = causalmente relacionado 'discont' = discontinuación. |
Cohorte 1 y 2: Desde el inicio en la Parte A (Día 1 para cada cohorte) hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
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Parte A: Número de pacientes con toxicidades limitantes de la dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Desde el Día 1 para la Cohorte 1 y desde el Día 4 para la Cohorte 2 hasta 14 días de tratamiento con olaparib + abiraterona para 3 pacientes.
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Los DLT fueron evaluados por un Comité de revisión de seguridad (SRC) después de que un mínimo de 3 pacientes hubieran recibido al menos 14 días de tratamiento en la Parte A. Una DLT se definió como cualquier toxicidad que no fuera un EA reconocido de abiraterona o prednisolona, y que no fuera atribuible a la enfermedad o procesos relacionados con la enfermedad bajo investigación, que ocurriera durante un período mínimo de 14 días de tratamiento y que incluyera: 1. hematológico toxicidad CTCAE v4.0 Grado 4 o superior presente durante más de 4 días (excepto anemia); 2. toxicidad no hematológica CTCAE v4.0 Grado 3 o superior, incluida infección, prolongación del intervalo QT corregido; 3. cualquier otra toxicidad que fuera mayor que la basal, que fuera clínicamente significativa y/o inaceptable, que no respondiera a la atención de apoyo, que resultara en una interrupción del programa de dosificación de 7 días o más, o que se considerara una DLT por el SRC. Un DLT excluyó alopecia y cambios de laboratorio aislados de cualquier grado sin secuelas clínicas o significado clínico. |
Desde el Día 1 para la Cohorte 1 y desde el Día 4 para la Cohorte 2 hasta 14 días de tratamiento con olaparib + abiraterona para 3 pacientes.
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Parte B: Tiempo medio de supervivencia libre de progresión radiológica (rPFS)
Periodo de tiempo: Desde el inicio, cada 12 semanas hasta la Semana 72, luego cada 24 semanas hasta los 24 meses.
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La eficacia de olaparib cuando se administró en combinación con abiraterona se evaluó mediante rPFS, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad utilizando los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 (para enfermedad de tejidos blandos) y el Grupo de trabajo de cáncer de próstata 2 (PCWG). -2) (para enfermedad ósea) criterio, o muerte. La progresión utilizando los criterios RECIST 1.1 se definió como un aumento de al menos el 20 % desde el inicio en la suma de los diámetros de las lesiones diana, la progresión de las lesiones no diana existentes o la aparición de al menos 1 nueva lesión. Se determinó la progresión utilizando los criterios PCWG-2 si se observaban 2 o más lesiones óseas metastásicas nuevas (con un total de al menos 4 lesiones nuevas desde la evaluación inicial si se observaban en la exploración de 12 semanas, o persistencia o aumento en el número de lesiones si se observaban). después de la exploración de 12 semanas según lo determinado por una exploración de confirmación al menos 6 semanas más tarde o en la próxima visita programada). |
Desde el inicio, cada 12 semanas hasta la Semana 72, luego cada 24 semanas hasta los 24 meses.
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Parte B: Porcentaje de pacientes con eventos de progresión o muerte (rPFS)
Periodo de tiempo: Desde el inicio, cada 12 semanas hasta la Semana 72, luego cada 24 semanas hasta los 24 meses.
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La eficacia de olaparib cuando se administró en combinación con abiraterona se evaluó mediante rPFS, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad utilizando los criterios RECIST versión 1.1 (para enfermedad de tejidos blandos) y PCWG-2 (para enfermedad ósea), o muerte. La progresión utilizando los criterios RECIST 1.1 se definió como un aumento de al menos el 20 % desde el inicio en la suma de los diámetros de las lesiones diana, la progresión de las lesiones no diana existentes o la aparición de al menos 1 nueva lesión. Se determinó la progresión utilizando los criterios PCWG-2 si se observaban 2 o más lesiones óseas metastásicas nuevas (con un total de al menos 4 lesiones nuevas desde la evaluación inicial si se observaban en la exploración de 12 semanas, o persistencia o aumento en el número de lesiones si se observaban). después de la exploración de 12 semanas según lo determinado por una exploración de confirmación al menos 6 semanas más tarde o en la próxima visita programada). Se presenta el porcentaje de pacientes con eventos de progresión de forma global y según criterios RECIST 1.1 y/o PCWG-2, o muerte. |
Desde el inicio, cada 12 semanas hasta la Semana 72, luego cada 24 semanas hasta los 24 meses.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Parte A Farmacocinética (PK): Concentración plasmática máxima de olaparib en estado estacionario (Cmax,ss)
Periodo de tiempo: El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Después de dosis múltiples hasta el estado estacionario de olaparib 300 mg dos veces al día, se presenta la Cohorte 2 de olaparib Cmax,ss para monoterapia con olaparib y para olaparib administrado en combinación con abiraterona. Solo se presentan los pacientes con datos disponibles para el análisis en cada momento. |
El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Parte A PK: abiraterona Cmax,ss
Periodo de tiempo: El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Después de dosis múltiples hasta el estado estacionario de abiraterona 1000 mg una vez al día, se presenta la Cohorte 2 de abiraterona Cmax,ss para monoterapia con abiraterona y para olaparib administrado en combinación con abiraterona. Solo se presentan los pacientes con datos disponibles para el análisis en cada momento. |
El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Análisis farmacocinético de la parte A: tiempo de olaparib para alcanzar la concentración plasmática máxima en estado estacionario (Tmax,ss)
Periodo de tiempo: El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Después de dosis múltiples hasta el estado estacionario de olaparib 300 mg dos veces al día, se presenta el tmax,ss de olaparib de la Cohorte 2 para la monoterapia con olaparib y para olaparib administrado en combinación con abiraterona. Solo se presentan los pacientes con datos disponibles para el análisis en cada momento. |
El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Parte A PK: abiraterona Tmax,ss
Periodo de tiempo: El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Después de dosis múltiples hasta el estado estacionario de abiraterona 1000 mg una vez al día, se presenta la cohorte 2 de abiraterona tmax,ss para monoterapia con abiraterona y para olaparib administrado en combinación con abiraterona. Solo se presentan los pacientes con datos disponibles para el análisis en cada momento. |
El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Análisis farmacocinético de la parte A: Concentración plasmática mínima de olaparib en estado estacionario (Cmin,ss)
Periodo de tiempo: El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Después de dosis múltiples hasta el estado estacionario de olaparib 300 mg dos veces al día, se presenta la Cohorte 2 de olaparib Cmin,ss para monoterapia con olaparib y para olaparib administrado en combinación con abiraterona. Solo se presentan los pacientes con datos disponibles para el análisis en cada momento. |
El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Parte A PK: abiraterona Cmin,ss
Periodo de tiempo: El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Después de dosis múltiples hasta el estado estacionario de abiraterona 1000 mg una vez al día, se presenta la Cohorte 2 de abiraterona Cmin,ss para monoterapia con abiraterona y para olaparib administrado en combinación con abiraterona. Solo se presentan los pacientes con datos disponibles para el análisis en cada momento. |
El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Parte A Análisis farmacocinético: Área de olaparib bajo la curva de concentración plasmática-tiempo en estado estacionario (AUCss)
Periodo de tiempo: El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Después de dosis múltiples hasta el estado estacionario de olaparib 300 mg dos veces al día, se presenta el AUCss de olaparib de la Cohorte 2 para la monoterapia con olaparib y para olaparib administrado en combinación con abiraterona. Solo se presentan los pacientes con datos disponibles para el análisis en cada momento. |
El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Parte A PK: AUCss de abiraterona
Periodo de tiempo: El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Después de dosis múltiples hasta el estado estacionario de abiraterona 1000 mg una vez al día, se presenta el AUCss de abiraterona de la Cohorte 2 para la monoterapia con abiraterona y para olaparib administrado en combinación con abiraterona. Solo se presentan los pacientes con datos disponibles para el análisis en cada momento. |
El muestreo farmacocinético para el grupo 1 de la cohorte 2 se realizó entre los días 3 y 7 para olaparib, y entre los días 4 y 8 para olaparib y abiraterona. El muestreo farmacocinético para el grupo 2 de la cohorte 2 se realizó entre los días 5 y 7 para abiraterona, y entre los días 6 y 8 para olaparib y abiraterona.
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Parte B: Porcentaje de pacientes que experimentaron AA
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del tratamiento del estudio después de la aleatorización en la Parte B hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio (hasta aproximadamente 3 años).
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La seguridad y tolerabilidad de olaparib cuando se administra en combinación con abiraterona se evaluó durante la Parte B del estudio. Se presenta el porcentaje de pacientes que experimentaron EA, incluida información sobre la gravedad, la gravedad, la relación con el tratamiento del estudio y los que llevaron a la interrupción de todas las dosis de olaparib y abiraterona. La gravedad de los AA se evaluó utilizando la terminología común CTCAE v4.0 del NCI. Los AE se asignaron a un grado del 1 al 5 de la siguiente manera: Grado 1: leve; Grado 2: Moderado; Grado 3: grave o médicamente significativo pero que no pone en peligro la vida de inmediato y requiere hospitalización; Grado 4: Consecuencias que amenazan la vida; Grado 5: Muerte relacionada con EA. 'c-r' = causalmente relacionado. 'discont' = discontinuación. 'ola/pla' = olaparib/placebo. |
Desde la primera dosis del tratamiento del estudio después de la aleatorización en la Parte B hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio (hasta aproximadamente 3 años).
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Parte B: Mediana del mejor cambio porcentual desde el inicio en los niveles de antígeno prostático específico (PSA)
Periodo de tiempo: Desde el inicio, luego cada 4 semanas hasta la semana 52 y luego cada 12 semanas.
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Se determinó el mejor cambio porcentual desde el inicio en los niveles de PSA para evaluar la actividad antitumoral de olaparib cuando se administró además de abiraterona, en comparación con el placebo administrado además de abiraterona. El mejor cambio porcentual se definió como la mayor reducción en el nivel de PSA en comparación con la línea de base o el aumento más pequeño en ausencia de una disminución. |
Desde el inicio, luego cada 4 semanas hasta la semana 52 y luego cada 12 semanas.
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Parte B: Porcentaje de pacientes con respuestas de PSA
Periodo de tiempo: Desde el inicio, luego cada 4 semanas hasta la semana 24 y luego cada 12 semanas.
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Los porcentajes de pacientes con respuestas en una sola visita y con respuestas confirmadas se presentan para evaluar la actividad antitumoral de olaparib cuando se administra además de abiraterona, en comparación con el placebo administrado además de abiraterona. Una respuesta de visita única se definió como cualquier nivel de PSA de visita posterior a la dosis reducido en un 50 % o más en comparación con el valor inicial. Una respuesta confirmada se definió como una reducción en el nivel de PSA del 50 % o más en 2 ocasiones consecutivas con al menos 4 semanas de diferencia en comparación con el valor inicial. Los pacientes pueden haber tenido más de una respuesta en una sola visita o una respuesta confirmada, pero se contaron una vez. |
Desde el inicio, luego cada 4 semanas hasta la semana 24 y luego cada 12 semanas.
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Parte B: Mediana del mejor cambio porcentual desde el inicio en el nivel de células tumorales circulantes (CTC)
Periodo de tiempo: Desde el inicio, luego cada 4 semanas hasta la semana 24 y luego cada 12 semanas.
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Se determinó la mediana del mejor cambio porcentual desde el inicio en los niveles de CTC para evaluar la actividad antitumoral de olaparib cuando se administra en combinación con abiraterona, en comparación con el placebo administrado además de abiraterona. El mejor cambio porcentual se definió como la mayor reducción del nivel de CTC en comparación con la línea de base o el aumento más pequeño en ausencia de una disminución. |
Desde el inicio, luego cada 4 semanas hasta la semana 24 y luego cada 12 semanas.
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Parte B: Porcentaje de pacientes con al menos una respuesta objetiva (tasa de respuesta objetiva [ORR])
Periodo de tiempo: Desde el inicio, luego cada 4 semanas hasta la semana 52 y luego cada 12 semanas.
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El ORR radiológico general se calculó para evaluar la actividad antitumoral de olaparib en combinación con abiraterona, en comparación con placebo en combinación con abiraterona. El mejor ORR general se definió como el porcentaje de pacientes con al menos 1 visita de respuesta de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) en la enfermedad de los tejidos blandos evaluada por RECIST 1.1 y también el estado de la gammagrafía ósea de la enfermedad no progresiva o no evaluables para sus gammagrafías óseas evaluadas por PCWG-2. CR: Desaparición de todas las lesiones diana. Reducción de ganglios linfáticos patológicos a PR: al menos una disminución del 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana desde el inicio. Se presenta el porcentaje de pacientes con respuesta. |
Desde el inicio, luego cada 4 semanas hasta la semana 52 y luego cada 12 semanas.
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Tiempo medio hasta la primera terapia subsiguiente (TFST) y tiempo medio hasta la segunda terapia subsiguiente (TSST)
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la fecha de corte del análisis (hasta aproximadamente 3 años).
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El TFST y el TSST se determinaron para evaluar la actividad antitumoral de olaparib cuando se administra en combinación con abiraterona, en comparación con el placebo administrado además de abiraterona. El TFST se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera fecha de inicio posterior de la terapia contra el cáncer después de la interrupción del tratamiento del estudio o la muerte. El TSST se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la segunda fecha posterior de inicio de la terapia contra el cáncer después de la interrupción del tratamiento del estudio o la muerte, lo que ocurra primero. |
Desde la aleatorización hasta la fecha de corte del análisis (hasta aproximadamente 3 años).
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Parte B: Mediana de Supervivencia General (SG)
Periodo de tiempo: Desde el inicio, cada 12 semanas hasta la Semana 72, luego cada 24 semanas hasta los 24 meses.
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La OS se determinó para evaluar la eficacia de olaparib cuando se administra además de abiraterona, en comparación con el placebo administrado además de abiraterona. La OS se realizó en el momento del análisis de la SLPr y se presenta la mediana de la OS, calculada mediante la técnica de Kaplan-Meier. |
Desde el inicio, cada 12 semanas hasta la Semana 72, luego cada 24 semanas hasta los 24 meses.
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Parte B: tiempo medio hasta la segunda progresión o muerte (PFS2)
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la fecha de corte del análisis (hasta aproximadamente 3 años).
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La eficacia de olaparib cuando se administró en combinación con abiraterona se evaluó mediante PFS2, definida por la práctica clínica estándar local e incluyó progresión radiológica objetiva según RECIST 1.1 (tejidos blandos), progresión sintomática, aumento en el nivel de PSA o muerte en ausencia de progresión general.
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Desde la aleatorización hasta la fecha de corte del análisis (hasta aproximadamente 3 años).
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Publicaciones Generales
- Clarke N, Wiechno P, Alekseev B, Sala N, Jones R, Kocak I, Chiuri VE, Jassem J, Flechon A, Redfern C, Goessl C, Burgents J, Kozarski R, Hodgson D, Learoyd M, Saad F. Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):975-986. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30365-6. Epub 2018 Jun 4.
- Saad F, Thiery-Vuillemin A, Wiechno P, Alekseev B, Sala N, Jones R, Kocak I, Chiuri VE, Jassem J, Flechon A, Redfern C, Kang J, Burgents J, Gresty C, Degboe A, Clarke NW. Patient-reported outcomes with olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1297-1307. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00498-3. Epub 2022 Sep 2. Erratum In: Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):e446.
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- D081DC00008
- UVA97934 (Otro identificador: Quintiles)
- 2013-003520-37 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Los investigadores calificados pueden solicitar acceso a datos anónimos a nivel de pacientes individuales de los ensayos clínicos patrocinados por el grupo de empresas AstraZeneca a través del portal de solicitudes. Todas las solicitudes se evaluarán según el compromiso de divulgación de AZ: https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Sí, indica que AZ está aceptando solicitudes de IPD, pero esto no significa que se compartirán todas las solicitudes.
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